Bài giảng Viêm gan vi rút B mạn tính

Bài giảng Viêm gan vi rút B mạn tính

CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH

HBsAg (+) trên 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc – Ig G (+) - AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.

Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (xác định bằng sinh thiết gan hoặc các test không xâm nhập) mà không do căn nguyên khác.

XÉT NGHIỆM         

Xét nghiệm cơ bản: CTM, ĐMCB, sinh hóa máu: urê, creatinin, đường, AST, ALT, GGT, Bilirubin TP, Bilirubin TT, Albumin, AFP

Xét nghiệm thăm dò virus viêm gan B: Định lượng nồng độ HBV DNA (bằng phương pháp miễn dịch tự động), HBsAg định tính, HBsAg định lượng, HBeAg, Anti HBe

Các nhóm virus khác: Anti-HCV, HDV, HIV  

Các xét nghiệm đánh giá mưc độ xơ hóa gan: Siêu âm gan mật ổ bụng, nội soi dạ dày, sinh thiết gan nếu có nghi ngờ xơ gan, hoặc Fibroscan, fibrotest và chỉ số APRI.

Định kiểu gen (nếu bệnh nhân nghi ngờ kháng thuốc điều trị)

Một số trường hợp men gan tăng cao mà không tìm thấy nguyên nhân khác mà HBsAg âm tính, xem xét định lượng HBV DNA

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

HbeAg dương tính	HbeAg âm tính
HBV DNA > 105 copies/ml	HBV DNA > 104 copies/ml
ALT > 2 lần GHTBT	ALT > 2 GHTBT
Có tình trạng xơ hóa gan tiến triển xác định bằng sinh thiết hoặc các test không xâm nhập	Có tình trạng xơ hóa gan tiến triển xác định bằng sinh thiết hoặc các test không xâm nhập

Trường hợp HBVDNA cao, ALT bình thường , HbeAg (+), bệnh nhân > 30 tuổi nên được điều trị

Tất cả bệnh nhân  xơ hóa gan nặng, xơ gan, ung thư gan có HBV DNA (+).

BN VGB mạn tính có tiền sử  trong gia đình có người mắc K gan và/hoặc xơ gan, có thể xem xét điều trị khi không đầy đủ các điều kiện trên.

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

Men gan bình thường

Không phát hiện được HBV DNA trong máu ngoại vi bằng kĩ thuật PCR.

Chuyển đảo huyết thanh với HbeAg

Mất HBsAg

ĐIỀU TRỊ

Điều trị chung       

Trường hợp có suy gan: 

Nghỉ ngơi, hạn chế hoạt động thể lực trong đợt bệnh tiến triển

Thuốc: 

Lactulose (Duphalac): 10-45 ml/ngày

Các thuốc hỗ trợ tế bào gan: acid amino chuỗi nhánh (morihepamin, amiloleban…), Silymarin: viên 70 mg, 6 viên/ngày chia 3 lần

Trường hợp không có suy gan: 

Chế độ ăn kiêng bia rượu, ăn nhiều rau và hoa quả, nên ăn nhiều chất đạm (Protein) đặc biệt là có nguồn gốc từ thực vật, tránh thuốc có chứa chất sắt.

Thuốc kháng vi rút: Nhóm đồng đẳng nucleoside/nucleotide

Nhóm thuốc có nguy cơ kháng thuốc thấp: TDF, TAF, ETV nên được lựa chọn ưu tiên vì hầu hết bệnh nhân phải dùng thuốc uống rất lâu dài.

Nhóm thuốc có nguy cơ kháng thuốc cao: Lamivudine, Adefovir 

Thời gian điều trị và tiêu chuẩn ngừng thuốc

Dùng thuốc NUCs thời gian càng dài càng tốt, nếu ngừng thuốc phải theo dõi chặt chẽ để phát hiện tái phát.

Xem xét ngừng thuốc trong các trường hợp:

(1) BN Viêm gan B mạn HBeAg dương tính: ngừng thuốc khi có chuyển đổi HBeAg kèm với HBVDNA âm tính, duy trì được ít nhất 12 tháng  

(2) BN Viêm gan B mạn HBeAg âm tính: nếu HBsAg vẫn còn dương: 

Không xác định được thời điểm ngừng điều trị. 

Tuy nhiên có thể xét để cho ngừng thuốc nếu đồng thời có:

Đã được dùng thuốc tối thiểu 2 năm 

Và đạt HBVDNA âm tính trong 3 lần liên tiếp cách nhau mỗi 6 tháng 

Khi bệnh nhân tuân thủ tốt nhưng không đạt đáp ứng tiên phát sau 3 tháng hay có đáp ứng không đầy đủ sau 6 tháng: chuyển sang thuốc hoạt lực mạnh hơn hay

ĐIỀU TRỊ CHO ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Phụ nữ có thai 

Nếu phải điều trị: dùng Tenofovir từ tuần thứ 24 -28 của thai kì. Tiếp tục dùng thuốc sau sinh 12 tuần.

Đối với phụ nữ đang điều trị VGVR B mạn muốn có thai đang điều trị ETV thì ngừng trước khi có thai 2 tháng và chuyển Tenofovir.

Điều trị thể đồng nhiễm HBV với các vi rút khác 

Đồng nhiễm VGB và VGC: Lựa chọn điều trị phụ thuộc virus nào hoạt động ưu thế. Trường hợp cả 2 virus cùng hoạt động có thể xem xét điều trị kết hợp cả thuốc DAAs và NUCs.

Đồng nhiễm B và HIV: dùng phác đồ điều trị 3 thuốc kháng HIV (HAART) chứa TDF và LAM có tác dụng với virus VGB không phụ thuộc số lượng TCD 4 và giai đoạn lâm sàng của HIV

BN xơ gan  

Xơ gan còn bù : 

CCĐ dùng Interferon

Điều trị càng sớm càng tốt.

Nên lựa chọn Tenofovir, entercavir vì tỉ lệ kháng thuốc thấp

TD chức năng thận và khi nghi ngờ toan máu thì xét nghiệm acid lactic máu.

Xơ gan mất bù: Dùng Tenofovir, entercavir 

BN HCC có HBsAg (+) 

Điều trị các thuốc có tỉ lệ kháng thuốc thấp Tenofovir hoặc entecavir kéo dài trước, trong và sau điều trị K gan.

BN nhiễm HBV được ghép tạng, dùng thuốc giảm miễn dịch hay điều trị hóa chất 

Sàng lọc nhiễm virus HBV với tất cả các đối tượng trên bằng xét nghiệm HBsAg, anti HBc IgG.

Xét nghiệm định lượng HBV DNA

Nên dùng thuốc có tỉ lệ kháng thuốc thấp Tenofovir, entercavir, lamivudin trước khi điều trị hóa chất hoặc UCMD để dự phòng bùng phát virus và duy trì 12 tháng sau khi dừng hóa chất, UCMD.

BN nhiễm HBV mạn TS gia đình liên quan đến HCC mà men gan tăng 1-2 lần

GHTBT

Nếu HBV-DNA > 10⁶ cp/ml, sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan đánh giá độ xơ hóa.

BN suy thận

Chỉnh liều thuốc NUCs theo mức lọc cầu thận.          

ĐIỀU TRỊ CHO CÁC TRƯỜNG HỢP KHÁNG THUỐC 

Kháng thuốc	Xử trí
Kháng lamivudine	Thêm adefovir hoặc tenofovir or dừng lamivudine chuyển Truvada*
Kháng adefovir	Chuyển sang hoặc thêm entecavir
Kháng entecavir	Chuyển sang tenofovir hoặc Truvada
Kháng Telbivudine	Thêm adefovir hoặc tenofovir or ngừng telbivudine chuyển Truvada
Đáp ứng một phần với TDF	Phối hợp thêm Entecavir hoặc chuyển Entecavir Có thể dùng PEG-IFN trong trường hợp kháng Nucs (nên xác định kiểu gen trước khi quyết định)

THEO DÕI

Tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị: theo dõi AST, ALT, creatinine máu.  

Sau mỗi 3-6 tháng trong quá trình điều trị: theo dõi AST, ALT, creatinine máu, HBeAg, Anti-HBe, HBV-DNA, có thể định lượng HBsAg.  

Sau khi ngưng điều trị: 

Theo dõi các triệu chứng lâm sàng.  

Xét nghiệm sau mỗi 3 - 6 tháng: AST, ALT, HBsAg, HBeAg, antiHBe, HBV DNA để đánh giá tái phát. 

Tầm soát HCC: là đối tượng có nguy cơ cao cần được tầm soát HCC 6 tháng/ lần. Tầm soát bằng siêu âm gan và xét nghiệm AFP

PHÒNG BỆNH

Phòng chủ động:                                            

Tiêm vắc xin viêm gan vi rút B cho tất cả trẻ em trong vòng 24h sau sinh  và các mũi tiếp theo lúc 2, 3 và 4 tháng tuổi theo chương trình tiêm chủng mở rộng.  

Tiêm vắc xin viêm gan vi rút B cho các đối tượng chưa bị nhiễm HBV. Cần xét nghiệm HBsAg và anti-HBs trước khi tiêm phòng vắc xin.  

Tiêm vắc xin viêm gan vi rút B cho nhân viên y tế. 

Phòng lây truyền từ mẹ sang con:  

Nếu mẹ mang thai có HBsAg (+): Tiêm vắc xin viêm gan vi rút B liều sau sinh cho trẻ theo chương trình tiêm chủng mở rộng và phối hợp với tiêm kháng thể kháng HBV cho trẻ. Nên tiêm cùng thời điểm nhưng ở hai vị trí khác nhau. Sau đó tiêm đầy đủ các liều vắc xin viêm gan vi rút B cho trẻ theo quy định của chương trình tiêm chủng mở rộng. 

Nếu mẹ mang thai có HBV-DNA > 106 copies/ml (200.000 IU/mL): Dùng thuốc kháng vi rút (lamivudine hoặc tenofovir) từ 3 tháng cuối của thai kỳ. Xét nghiệm lại HBV DNA sau sinh 3 tháng để quyết định ngừng thuốc hoặc tiếp tục điều trị nếu mẹ đủ tiêu chuẩn điều trị. Theo dõi sát người mẹ để phát hiện viêm gan bùng phát.  

Phòng không đặc hiệu:

Sàng lọc máu và chế phẩm máu. 

Không dùng chung kim tiêm và các dụng cụ xuyên chích qua da khác.  

Tình dục an toàn.  

Tránh tiếp xúc với máu và các dịch tiết của bệnh nhân nhiễm HBV.  

Thực hiện phòng ngừa chuẩn giống các bệnh lây truyền qua đường máu.

Tài liệu tham khảo

Erwin Kuntz et al. Chronic hepatitis. Hepatology principles and practice(2001); 625-649

Eugene R. Schiff et al. Hepatitis B. Schiff’s Diseases of the Liver; 757-793.

Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatology(2009);50, 3:1-36.

Tadataka Yamada et al. Hepatitis B virus infection. Textbook of Gastroenterology(2009); 2112-2139.

Hướng dẫn chẩn đoán điều trị VGB mạn của BYT năm 2014

Hướng  dẫn chẩn đoán điều  trị  VGB  mạn  của  EASL  năm  2017 http://www.journal-ofhepatology.eu/article/S0168-8278(17)30185-X/fulltext

Phụ lục 1: ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG SINH THIẾT GAN VÀ CÁC BIỆN PHÁP KHÔNG XÂM NHẬP

Bảng điểm Metavir	FibroScan
F0-Không xơ hóa.	F0: 1-5 kPa
F1-Xơ hóa khoảng cửa không có vách ngăn	F1: 5-7 kPa
F2-Xơ hóa khoảng cửa với vài vách ngăn	F2: 7,1-9,5 kPa
F3-Nhiều vách ngăn nhưng chưa có xơ gan	F3: 9,6-12,5 kPa
F4- xơ gan.	F4: >12,5 kPa

APRI

             AST của bệnh nhân x 100 /AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN

APRI = ----------------------------------------------------------------------------------------

                                                          Tiểu cầu (G/L)

APRI < 0,5 : F0-F1

APRI 0,5 - 1,0 : F2

APRI 1,0 - 2 : F3

APRI >2 : F4

(AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN: thường bằng 40 UI/L)

FIB-4 (Fibrosis -4)

FIB-4: < 1,45	: F0-F1
FlB-4: 1,45 - 3,25	: đánh giá thêm bằng Fibroscan
FIB > 3,25	: F2-F4

Phân loại xơ gan theo Child-Pugh

Nội dung	Điểm số
	1	2	3
Bilirubin toàn phần mg/dL (µmol/L)	< 2 (< 34)	2-3 (34-50)	> 3 (> 50)
Albumin huyết thanh g/L (µmol/L)	> 35 (> 507)	28-35 (406-507)	< 28 (< 406)
INR hoặc Thời gian Prothrombine (giây: s)	< 1,7	1,71-2,30	> 2,30
	< 4	4-6	> 6
Cổ trướng	Không	Nhẹ/trung bình (đáp ứng với lợi tiểu)	Nặng (Không đáp ứng với thuốc lợi tiểu)
Hội chứng não gan	Không	Mức độ I-II (hoặc có thể kiểm soát với thuốc)	Mức độ III-IV (hoặc không phục hồi)

Phân loại: Mức độ A: 5-6 điểm, Mức độ B: 7-9 điểm; Mức độ C: 10-15 điểm

Xơ gan mất bù: Child Pugh B hoặc C

Phụ lục 2: MỘT SỐ KHÁI NIỆM

Đáp ứng sinh hóa: giảm ALT về mức bình thường

Đáp ứng virus: HBV-DNA không phát hiện bằng PCR

Đáp ứng bền vững:  Không tái phát sau khi đã ngưng thuốc đặc trị 24 tuần

Đáp ứng hoàn toàn: đáp ứng cả về sinh hoá, virus và mất HbsAg

Đáp ứng mô học: điểm viêm giảm 2 điểm, không có xơ hoá nặng thêm so với trước điều trị.

Không đáp ứng tiên phát (không áp dụng cho điều trị interferon): sau 6 tháng điều trị nồng độ HBV-DNA giảm ít hơn 2 logcopies/ml

Chuyển đảo huyết thanhvới HBeAg:  HBeAg(+) thành (-) và xuất hiện Anti-HBe.

Chuyển đảo huyết thanhvới HBsAg:  HBsAg dương tính thành HBsAg âm tính

Thất bại điều tri tiên phát:  HBV-DNA chỉ giảm < 1log khi đã uống thuốc kháng virus 12 tuần trên bệnh nhân tuân thủ điều trị

Tái phát: sau kết thúc điều trị trên 4 tuần nồng độ  HBV-DNA tăng > 1 logcopies/ml

Tái phát lâm sàng:  HBVDNA >10⁴ cps/ml và tăng ALT >2 GHTBT sau khi đã có đáp ứng virus và ngưng điều trị

Thất bại điều trị thứ phát : Bùng phát virus mặc dù tuân thủ điều tri và đã có đáp ứng trước đó

Bùng phát viêm gan:  Đột ngột tăng ALT lên >5 GHTBT 

Bùng phát virus:  Mặc dù đang được điều trị mà HBVDNA tăng >1log và được xác nhận lại sau đó trong vòng 4 tuần

Kháng thuốc:

Kháng kiểu gen: Phát hiện có đột biến kiểu kháng thuốc đã biết trên bộ gen HBV

Kháng kiểu hình: Giảm nhạy cảm in vitro với ức chế của thuốc kèm đột biến gen

Kháng chéo: Đột biến kháng thuốc đặc hiệu với 1 loại thuốc dẫn đến giảm nhạy cảm với một loại thuốc khác

Phụ lục 3: NHÓM THUỐC ĐỒNG ĐẲNG NUCLEOSIDE/ NUCLEOTIDE 

Lamivudine (Epivir-HBV, Zeffix, 3 TC): 

Chỉ định: CHB nhóm HBeAg(+) và (-), xơ gan còn bù, mất bù do HBV gây ra, trẻ em, bệnh nhân không đáp ứng với điều trị IFNs

Liều dùng:  Người lớn  100mg/ngày, uống, trẻ em liều 3 mg/kg/ngày

Ưu điểm : khả năng hấp thu tốt, mức độ an toàn cao có thể điều trị cho bệnh nhân xơ gan mất bù và phụ nữ có thai, giá thành tương đối rẻ.

Nhược điểm:  tần xuất đột biến kháng lại lamivudine khá cao với con số kháng gia tăng theo năm khoảng 20%/năm, nếu sau 5 năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc 60-70%. 

Adefovir dipivoxi( Hepsera, bis-POM PMEA):

Chỉ định: CHB nhóm HBeAg(+) và (-), xơ gan còn bù, mất bù, bệnh nhân không đáp ứng với điều trị IFNs, kháng thuốc với lamivudine.

Liều dùng:  Người lớn  10mg/ngày, không có khuyến cáo sử dụng ở trẻ nhỏ.  

Ưu điểm: tỷ lệ kháng thuốc rất thấp trong 2 năm đầu khoảng 3% tăng nhanh sau 5 năm là 29%

Thời gian dùng thuốc: khuyến cáo nên dùng lâu dài với nhóm HBeAg(-) và xơ gan, với nhóm HBeAg(+) khuyến cáo dừng thuốc 6 tháng sau khi có chuyển đảo huyết thanh HBeAg và HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện.

Tác dụng phụ: ít, độc tính trên thận khoảng 3% BN, kiểm tra creatinin máu 3 tháng/lần.

Entecavir ( Baraclude ): 

Chỉ định: điều trị CHB cả nhóm HBeAg(+) và(-), xơ gan còn bù và mất bù, bệnh nhân kháng thuốc lamivudin, adefovir

Liều dùng: 0,5mg/ngày, với bệnh nhân kháng lamivudin liều tăng gấp đôi 1mg/ngày

Ưu điểm: ức chế vi rút mạnh và tỷ lệ kháng thuốc rất thấp , sau năm năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc 1,2%

Telbivudine(Tyzeka):  

Chỉ định: điều trị CHB nhóm HBeAg(+) và(-) 

Liều dùng: liều 600mg/ngày 

Nhược điểm: tỷ lệ kháng thuốc khá cao, sau 1 năm tỷ lệ kháng thuốc 5-25%, thuốc này chưa có ở Việt nam

Tenofovir(Vireal):

Chỉ định: CHB nhóm HBeAg(+) và(-), xơ gan còn bù và mất bù, bệnh nhân kháng thuốc lamivudin, adefovir

Chưa ghi nhận kháng thuốc sau 5 năm điều trị

Liều dùng: 300mg/ngày

Tác dụng phụ: suy thận, hội chứng Fanconi