Ung thư nội mạc tử cung

Ung thư nội mạc tử cung

ĐẠI CƯƠNG

Ung thư nội mạc tử cung là loại ung thư phụ khoa phổ biến nhất ở Mỹ, chiếm tới 6% các ung thư ở nữ với 63.230 ca mắc mới và 11.350 ca tử vong năm 2018. Tại Việt Nam, theo GLOBOCAN 2018, mỗi năm có 4.150 ca mới mắc và 1.156 ca tử vong, đứng hàng thứ 11 về tỷ lệ mắc. Bệnh gặp chủ yếu ở người đã mãn kinh (75%), thường gặp ở độ tuổi ≥55 tuổi. Chỉ có 5% trường hợp mắc dưới 40 tuổi. Nguy cơ mắc bệnh tăng ở những người béo phì, đái tháo đường, có các chu kỳ không phóng noãn. Phụ nữ chưa sinh đẻ, có kinh sớm, mãn kinh muộn, điều trị nội tiết thay thế bằng estrogen, mất cân bằng estrogen trong thời gian dài, dùng thuốc tamoxifen kéo dài đều làm tăng nguy cơ mắc ung thư nội mạc tử cung. Bên cạnh đó, tiền sử gia đình mắc ung thư buồng trứng, ung thư đại trực tràng, hội chứng Lynch II, ung thư nội mạc tử cung và ung thư vú cũng góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

Về mô bệnh học, ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung chiếm 90% ung thư thân tử cung. Tiên lượng bệnh liên quan chặt chẽ tới giai đoạn và phân loại mô bệnh học của u.

CHẨN ĐOÁN

Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng hay gặp nhất là ra máu âm đạo bất thường ngoài chu kỳ kinh (chiếm tới 90% các trường hợp). Vì vậy, tất cả phụ nữ đã mãn kinh có chảy máu âm đạo cần được khám phụ khoa kỹ lưỡng để chẩn đoán bệnh. Các phụ nữ chưa mãn kinh có kinh nguyệt kéo dài hoặc ra máu nhiều hơn bình thường hoặc ra máu giữa kỳ kinh cũng cần được kiểm tra (sinh thiết nội mạc tử cung). Phụ nữ đang điều trị tamoxifen có ra máu âm đạo cũng cần được sinh thiết nội mạc tử cung.

Đôi khi bệnh nhân có biểu hiện đau bụng dưới (thường ở giai đoạn muộn hơn). Các biểu hiện ở giai đoạn rất muộn bao gồm tắc ruột, vàng da, dịch ổ bụng…

Các xét nghiệm cận lâm sàng

Chụp buồng tử cung vòi trứng: hiện ít làm

Siêu âm ổ bụng (qua thành bụng hoặc qua âm đạo)

Nội soi buồng tử cung, có thể kết hợp với sinh thiết nội mạc tử cung.

Nạo hoặc hút buồng tử cung lấy bệnh phẩm làm tế bào học và giải phẫu bệnh.

Chụp Xquang ngực, CT scan ngực phát hiện tổn thương di căn.

Soi bàng quang, trực tràng phát hiện tổn thương xâm lấn.

Chụp CT scan, MRI ổ bụng, tiểu khung đánh giá mức độ xâm lấn, di căn hạch vùng.

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.

Chụp PET/CT với ¹⁸F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát,  chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.

Chụp MRI sọ não nếu bệnh nhân có triệu chứng gợi ý di căn não.

Các xét nghiệm máu, sinh hóa, nước tiểu, vi sinh thường quy.

Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u (tumor marker): CEA, CA 12-5; CA 15-3 tăng cao trong một số trường hợp. Có giá trị theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện bệnh tái phát, di căn xa.

Xét nghiệm đột biến gen: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, PTEN, TP53, STK11 …

Giải trình tự nhiều gen.

Xếp loại mô bệnh học

Mô bệnh học có vai trò quyết định chẩn đoán, đánh giá độ ác tính, tình trạng di căn hạch và xâm lấn mạch của khối u. Các thể mô bệnh học của ung thư nội mạc tử cung bao gồm:

Ung thư biểu mô tuyến nội mạc

Ung thư biểu mô nhú thanh dịch của tử cung

Ung thư biểu mô tế bào sáng

Ung thư biểu mô nhầy

Ung thư biểu mô tế bào vảy.

Bên cạnh phân loại mô bệnh học, cần làm thêm các xét nghiệm thụ thể nội tiết estrogen receptor (ER) và progesterone receptor (PR) giúp cho việc điều trị nội tiết về sau.

Chẩn đoán giai đoạn

Để chẩn đoán giai đoạn chính xác cần dựa vào phẫu thuật. Đánh giá giai đoạn sớm theo độ sâu xâm lấn của lớp cơ tử cung. Ung thư nội mạc tử cung thường di căn tới hạch chậu, hạch cạnh động mạch chủ. Di căn xa hay gặp ở phổi, hạch bẹn, hạch thượng đòn, gan, xương, não và âm đạo.

Bảng 1. Chẩn đoán giai đoạn ung thư nội mạc tử cung theo FIGO và AJCC 2017

AJCC	FIGO	Tổn thương
T
Tx		Không đánh giá được tình trạng u nguyên phát
T0		Không có bằng chứng về u nguyên phát
Tis		Ung thư tại chỗ
T1	I	Khối u khu trú  trong  buồng  tử  cung,  bao  gồm  cả  xâm  lấn  tuyến  cổ trong.
T1a	IA	U xâm lấn <50% cơ tử cung
T1b	IB	U xâm lấn ≥50% cơ tử cung
T2	II	U xâm lấn mô đệm liên kết của cổ tử cung nhưng chưa vượt quá tử cung. Không bao gồm xâm lấn tuyến cổ trong.
T3	III	Khối u xâm lấn thanh mạc, phần phụ, âm đạo hoặc parametrium (tổ chức xơ và mỡ quanh tử cung).
T3A	IIIA	Khối u xâm lấn thanh mạc và/hoặc phần phụ (xâm lấn trực tiếp hoặc di căn).
T3B	IIIB	Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc di căn tới âm đạo hoặc xâm lấn parametrium.
T4	IVA	Khối u xâm lấn niêm mạc bàng quang và/hoặc niêm mạc ruột
N
Nx		Không đánh giá được hạch vùng
N0		Không di căn hạch vùng
N0(+)		Các tế bào u tách biệt ở hạch lympho kích thước ≤0,2cm
N1		Di căn hạch chậu
N1mi	IIIC1	Di căn hạch chậu kích thước >0,2cm nhưng ≤2cm
N1a	IIIC1	Di căn hạch chậu kích thước >2cm
N2	IIIC2	Di căn hạch cạnh động mạch chủ, có hoặc không di căn hạch chậu
N2mi	IIIC2	Di căn hạch cạnh động mạch chủ kích thước >0,2cm nhưng ≤2cm, có hoặc không di căn hạch chậu
N2a	IIIC2	Di căn hạch cạnh động mạch chủ kích thước >2cm, có hoặc không di căn hạch chậu
M
M0		Chưa di căn xa
M1	IVB	Có di căn xa (bao gồm di căn hạch bẹn, phúc mạc, không bao gồm di căn hạch chủ bụng, âm đạo, phần phụ hoặc phúc mạc tiểu khung).

Bảng 2. Phân loại giai đoạn theo AJCC lần thứ 8 năm 2017

Giai đoạn	T	N	M
I	T1	N0	M0
IA	T1a	N0	M0
IB	T1b	N0	M0
II	T2	N0	M0
III	T3	N0	M0
IIIA	T3a	N0	M0
IIIB	T3b	N0	M0
IIIC1	T1-3	N1	M0
IIIC2	T1-3	N2	M0
IVA	T4	Nbất kỳ	M0
IVB	Tbất kỳ	Nbất kỳ	M1

ĐIỀU TRỊ

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong ung thư nội mạc tử cung bao  gồm cắt tử cung toàn bộ, vòi - buồng trứng hai bên, vét hạch chậu và hạch cạnh động mạch chủ. Phẫu thuật kết hợp hoặc không với xạ trị được tiến hành ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung giai đoạn khu trú. Xạ trị chiếu ngoài kết hợp xạ trị áp sát thường được dùng ở giai đoạn bệnh không mổ được. Hóa trị được sử dụng cho bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển, di căn xa.

Điều trị giai đoạn I

Phương pháp điều trị là phẫu thuật, xạ trị bổ trợ (bao gồm xạ trị áp sát và/hoặc xạ trị chiếu ngoài) được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng  xấu (mô học độ 2 hoặc 3, u xâm lấn ≥50% cơ tử cung).

Điều trị giai đoạn II

Phương pháp điều trị là phẫu thuật sau đó xạ trị áp sát và/hoặc xạ trị chiếu ngoài.

Với những bệnh nhân có độ mô học 3 cân nhắc hóa trị bổ trợ.

Điều trị giai đoạn III, IV

Điều trị hệ thống bao gồm hóa trị, điều trị đích và nội tiết, có hoặc không kết hợp với xạ trị chiếu ngoài xạ trị áp sát.

Xạ trị

Xạ trị chiếu ngoài

Chỉ định

Bổ trợ sau phẫu thuật ung thư nội mạc tử cung xâm lấn tiểu khung +/- có di căn hạch vùng.

Mô phỏng

Chụp mô phỏng bằng CT, MRI hoặc tốt nhất bằng PET/CT, PET/MRI.

Kỹ thuật

Có thể dùng các kỹ thuật thường quy 3D, hoặc các kỹ thuật xạ trị tiên tiến giúp tăng hiệu quả, độ chính xác và giảm thiểu tác dụng phụ như xạ trị điều biến liều (Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT), xạ trị điều biến thể tích (Volumetric Modulated Arc Therapy: VMAT), xạ trị hạt nặng (Proton therapy, heavy ion).

Xạ phẫu

Xạ phẫu có thể bằng dao gamma cổ điển, dao gamma quay (Rotating Gamma Knife), CyberKnife…

Nguyên lý: Liều bức xạ hội tụ tại tiêu điểm khối u với liều rất cao gây hoại tử hoặc bất hoạt tế bào u, đồng thời liều xạ tại các mô lành ở mức tối thiểu, rất ít gây tác dụng phụ cho cơ quan lành xung quanh.

Xạ phẫu được chỉ định cho các trường hợp di căn một vài ổ (Oligometastasis) đặc biệt các trường hợp di căn não.

Xạ trị áp sát

Vào diện u trong các trường hợp không phẫu thuật triệt căn hoặc tăng liều xạ  sau khi xạ trị chiếu ngoài.

Hóa trị

Các phác đồ thường sử dụng:

Carboplatin - paclitaxel

Paclitaxel 175mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin: AUC 5-6, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.

Cisplatin - doxorubicin

Doxorubicin 60mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 50mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1.

Chu kỳ 21 ngày.

Cisplatin - doxorubicin - paclitaxel

Doxorubicin 45mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 50mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Paclitaxel 160mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 2.

Chu kỳ 21 ngày.

Carboplatin - docetaxel

Docetaxel 60-75mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin: AUC 5-6, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.

Ifosfamide - paclitaxel

Paclitaxel 135mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Ifosfamide 1,6g/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3

Chu kỳ 21 ngày.

Cisplatin - ifosfamide

Cisplatin 20mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-4

Ifosfamide 1,5g/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-4

Mesna 120mg/m² da, truyền tĩnh mạch liều bolus trong 15 phút

Mesna 1,5 g/m² da, truyền tính mạch liên tục ngày 1-5.

Chu kỳ 21 ngày.

Carboplatin - paclitaxel - bevacizumab

Paclitaxel 175mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin: AUC 5, truyền tĩnh mạch ngày 1

Bevacizumab 15mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1.

Everolimus - letrozole

Everolimus: uống 10mg/ngày

Letrozole: uống 2,5mg/ngày.

Hóa trị đơn chất

Cisplatin: 50mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày.

Carboplatin: 400mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày.

Doxorubicin: 60mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 28 ngày.

Liposomal doxorubicin: 50mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 28 ngày

Paclitaxel: 110-200mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

Albumin-paclitaxel

Topotecan: 1,5mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-5, chu kỳ 21 ngày.

Bevacizumab: 15mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày.

Temsirolimus٭: 25mg, truyền tĩnh mạch hàng tuần.

Docetaxel: 36mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, chu kỳ 28 ngày

Ifosfamide: 2g/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-3, chu kỳ 21 ngày. Mesna tổng 2g chia 4 lần, truyền tĩnh mạch trong 15 phút trước và sau 4 giờ, 8 giờ, 12 giờ truyền Ifosfamide.

Gemcitabine 1.000mg/m² truyền tĩnh mạch ngày 1,8, 15, chu kỳ 28 ngày.

Điều trị nội tiết

Liệu pháp nội tiết được sử dụng trong điều trị ung thư nội mạc tử cung tái phát hoặc di căn. Các nghiên cứu chưa thống nhất được liều, thời gian điều trị, loại thuốc được cho là có hiệu quả vượt trội. Yếu tố tiên lượng mức độ đáp ứng với liệu pháp bao gồm: mật độ thụ thể nội tiết (ER/PR), mức độ biệt hóa khối u, thời gian không bệnh. Các thuốc nội tiết bao gồm:

Megestrol/tamoxifen: Megestrol acetate 80mg, uống 2 lần/ngày, hàng ngày trong 3 tuần xen kẽ với tamoxifen 20mg, uống 2 lần/ngày, hàng ngày trong 3 tuần.

Ức chế men aromatase: Arimidex 1mg uống hàng ngày cho ung thư nội mạc tử cung có thụ thể nội tiết (+).

Fulvestrant: 500mg tiêm bắp sâu mỗi 2 tuần cho 1 tháng đầu, sau đó cứ 1 tháng  1 lần.

Điều trị đích

Thuốc kháng tăng sinh mạch (Vascular endothelial growth factor-VEGF) bevacizumab kết hợp với hóa chất đang được nghiên cứu trong điều trị ung thư nội mạc tử cung. Các thử nghiệm lâm sàng bước đầu cho kết quả hứa hẹn.

Điều trị miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch với pembrolizumab phối hợp lenvatinib được chỉ định điều trị bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung giai đoạn tiến xa, không có sự bất ổn môi trường vi vệ tinh ở mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt sửa chữa ghép cặp (dMMR) với bệnh tiến triển sau trị liệu toàn thân trước đó và không có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị.

PHÒNG BỆNH

Tránh các yếu tố có nguy cơ gây ung thư, khám sức khỏe định kỳ hoặc khi có bất thường để phát hiện bệnh sớm.

TIÊN LƯỢNG

Kết quả điều trị ung thư nội mạc tử cung phụ thuộc vào giai đoạn bệnh. Khối u càng nhỏ, chưa di căn hạch thì khả năng khỏi bệnh cao.

THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Định kỳ khám lại 3 tháng 1 lần cho bệnh nhân suốt thời gian 5 năm sau điều trị.  Mỗi lần khám cần khám lâm sàng, phụ khoa các xét nghiệm cận lâm sàng để phát hiện sớm tái phát hoặc di căn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung  thư. Nhà xuất  bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Dellinger TH, Monk BJ (2009). Systemic therapy for recurrentendometrial cancer: a review of North American trials. Expert Rev Anticancer Ther; 9:905-916.

Ott PA, Bang YJ, Berton-Rigaud D et al (2017). Safety and Antitumor Activity  of  Pembrolizumab  in  Advanced   Programmed   Death   Ligand 1- Positive Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-028 Study.    J Clin Oncol; 35:2535-2541.

Simpkins F, Drake R, Escobar PF et al (2015). A phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab in advanced and recurrent endometrial carcinoma (EMCA). Gynecol Oncol;136:240-245.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Cervical cancer, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.