Ung thư màng phổi

Ung thư màng phổi

ĐẠI CƯƠNG

Ung thư trung biểu mô màng phổi là bệnh lý ác tính xuất phát từ bề mặt  biểu mô  của khoang màng phổi, đây là bệnh tương đối hiếm gặp, theo thống kê GLOBOCAN 2018 trên thế giới có khoảng 30.443 trường hợp mắc ung thư trung biểu mô màng phổi, và khoảng 25.576 trường hợp tử vong. Tỷ lệ mắc ung thư trung biểu mô hàng năm ở Hoa Kỳ được ước tính khoảng 3.300 trường hợp mỗi năm. Tỷ lệ mắc bệnh đang  gia tăng ở nhiều Quốc gia trên thế giới, đặc biệt ở Vương Quốc Anh, Úc. Phần lớn ung thư trung biểu mô màng phổi gặp ở bệnh nhân tuổi 60 trở lên, Có 70 đến 80% bệnh nhân mắc ung thư trung biểu mô màng phổi có liên quan trực tiếp đến phơi nhiễm với amiăng, ngoài ra một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng ung thư trung biểu mô màng phổi như bức xạ ion hóa, virus Simian 40, yếu tố di truyền liên quan đến gen BAP1. Tuy nhiên gần đây bệnh đang có xu hướng giảm dần ở các nước phát triển do sự hiểu biết ngày càng rõ hơn giữa bệnh và phơi nhiễm amiăng. Triệu chứng lâm sàng của bệnh thường không điển hình như: ho, khó thở, tức ngực, gầy sút cân… và bệnh nhân thường khi đến khám là biểu hiện của tràn dịch màng phổi. Bệnh có thời gian sống trung bình  từ 9 đến 17 tháng sau khi được chẩn đoán.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng

Các triệu chứng cơ năng của bệnh không đặc hiệu và có thể giống nhiều bệnh lý hô hấp khác, phần lớn các bệnh nhân đến đến khám vì: khó thở, đau ngực, ho kéo dài,…

Bệnh ở giai đoạn muộn có thể có các biểu hiện của u đã di căn như di căn gan, xương, hệ thần kinh trung ương.

Khám thực thể lâm sàng: thường là triệu chứng của tràn dịch màng phổi, hội chứng 3 giảm.

Các triệu chứng toàn thân: da niêm mạc nhợt, gầy sút cân…

Triệu chứng cận lâm sàng

Xquang ngực

Hình ảnh tràn dịch màng phổi, đôi khi có thể thấy sự dày màng phổi không đều hoặc thấy tổn thương khối màng phổi trên Xquang.

Siêu âm màng phổi

Cho phép đánh giá lượng dịch màng phổi, quan sát, phát hiện các tổn thương ngay trên màng phổi và cơ hoành. Siêu âm cũng giúp đánh dấu vị trí chọc hút dịch màng phổi và sinh thiết màng phổi được thuận lợi cho làm chẩn đoán mô bệnh học.

Chụp cắt lớp vi tính

Có độ nhạy và độ đặc hiệu cho chẩn đoán các khối u ác tính tại màng phổi lần lượt là 68% và 78%, tuy nhiên hình ảnh chụp CT scan không cho phép phân biệt giữa tổn thương ung thư trung biểu mô màng phổi với ung thư di căn màng phổi.

Xạ hình

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.

PET/CT (Positron Emission Tomography/ Computer Tomography)

Chụp PET/CT với ¹⁸F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị. Hình ảnh PET/CT giúp hướng dẫn sinh thiết hay nội soi màng phổi…

Các chỉ điểm u

Thường các chỉ số xét nghiệm như CA 125, CA 15-3 tăng trong khi CEA thường ít thay đổi.

Các xét nghiệm khác

Công thức máu, sinh hóa máu, xạ hình xương, xạ hình chức năng thận…

Xét nghiệm giải phẫu bệnh

Giúp chẩn đoán xác định, bệnh phẩm có thể lấy từ dịch màng phổi, sinh thiết màng phổi qua sinh thiết mù, sinh thiết qua nội soi màng phổi… Một số bệnh nhân việc lấy bệnh phẩm có thể từ các tổn thương di căn như hạch, xương…

Nhuộm hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry - IHC) với ung thư trung biểu mô màng phổi thường dương tính với các dấu ấn như: Calretinin, D2-40 và CK5/6 và âm tính với CEA và TTF1.

Giải trình tự nhiều gen.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh cần phân biệt với ung thư phổi di căn màng phổi, tràn dịch màng phổi do các nguyên nhân khác như lao màng phổi…

Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống phân loại giai đoạn TNM mới nhất là phiên bản lần thứ 8 năm 2017 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) và đề nghị sử dụng từ tháng 1/2018.

Phân loại TNM theo AJCC 2017

T- U nguyên phát

T_x Không đánh giá được

T₀ Không có bằng chứng của khối u nguyên phát

T₁ Giới hạn tại màng phổi cùng bên, có hoặc không có xâm lấn màng phổi lá tạng, màng phổi trung thất hay màng phổi cơ hoành.

T₂ Xâm lấn màng phổi lá tạng (màng phổi trung thất, cơ hoành và lá tạng) với ít nhất một trong số các tính chất: xâm lấn cơ hoành, xâm lấn phổi cùng bên.

T₃ Khối u tiến triển tại chỗ nhưng có khả năng phẫu thuật, u liên quan đến tất cả  các bề mặt màng phổi xâm lấn đến, cân cơ trong lồng ngực, lớp mỡ trung thất, khối u đơn độc ở tổ chức nội mạc của thành ngực, xâm lấn ngoại tâm mạc nhưng chưa có dịch.

T₄ Khối u tại chỗ tiến triển không thể cắt được về mặt kỹ thuật; mỗi bên bề mặt  của màng phổi có ít nhất một biểu hiện sau:

Tổn thương lan toả hoặc có nhiều khối trên thành ngực có hoặc có huỷ xương sườn.

Lan tràn của khối u trực tiếp qua cơ hoành đến phúc mạc

Lan tràn trực tiếp của khối u sang màng phổi đối diện

Lan tràn trực tiếp của khối u đến một hoặc nhiều cơ quan trung thất

Lan tràn đến cột sống

Lan tràn đến mặt trong của màng ngoài tim có hoặc không có tràn dịch màng ngoài tim hoặc có xâm lấn đến cơ tim.

N- Hạch vùng

N_x Không thể đánh giá

N₀ Không có di căn hạch bạch huyết khu vực

N₁ Di căn hạch ở phế quản phổi, hạch rốn phổi hoặc trung thất cùng bên

N₂ Di căn hạch trung thất đối bên, hạch thượng đòn

M- Di căn xa

M₀ Không di căn xa

M₁ Đã di căn xa

Giai đoạn:

IA      T1N0M0

I_B       T₂,T₃N₀M₀

II        T₁,T₂N₁M₀

III_A     T₃N₁M₀

III_B     T₁,T₂,T₃N₂M₀, T₄N_{Bất kỳ}M₀

IV      Tbất kỳNbất kỳM1

ĐIỀU TRỊ

Phương pháp điều trị

Tùy theo giai đoạn bệnh mà việc điều trị có thể là phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, miễn dịch hay điều trị kết hợp.

Ung thư giai đoạn I - III có thể phẫu thuật được

Hóa chất tân bổ trợ trước sau đó xét phẫu thuật hoặc

Phẫu thuật cắt màng phổi/bóc vỏ (Pleurectomy/decortication (P/D)) sau đó điều trị hóa chất, xạ trị bổ trợ hoặc

Phẫu thuật cắt khối u màng phổi lá tạng và lá thành (Extrapleural pneumonectomy (EPP)) kết hợp xạ trị nửa ngực sau khi phẫu thuật.

Giai đoạn I - III không thể phẫu thuật

Hóa chất hoặc kết hợp xạ trị triệu chứng.

Giai đoạn IV

Hóa chất, chăm sóc giảm nhẹ hoặc xạ trị triệu chứng. Phẫu thuật không có chỉ định khi bệnh ở giai đoạn này.

Phẫu thuật

Hai phương pháp phẫu thuật hay được áp dung trong điều trị ung thư trung biểu mô màng phổi là phẫu thuật cắt màng phổi/bóc vỏ hoặc Phẫu thuật cắt khối u màng phổi lá tạng và lá thành (P/D hoặc EPP).

Chỉ định: Giai đoạn sớm còn chỉ định phẫu thuật: Giai đoạn I

Chức năng hô hấp đảm bảo (đặc biệt với phẫu thuật EPP)

P/D có thể là lựa chọn tốt hơn cho các bệnh nhân bệnh tiến triển tại chỗ (giai đoạn II - III) có hoặc không có yếu tố nguy cơ.

EPP có thể là lựa chọn thích hợp cho các bệnh nhân giai đoạn sớm, chưa có di căn đến hạch N₂, toàn trạng tốt và không có các bệnh đồng mắc.

Phẫu thuật không được khuyến cáo khi bệnh ở giai đoạn IV

Xạ trị

Xạ trị là một phần của điều trị đa mô thức trong ung thư trung biểu mô màng phổi.

Xạ trị chiếu ngoài

Chỉ định:

Xạ trị được chỉ định sau phẫu thuật và/hoặc kết hợp với hóa chất.

Xạ trị bổ trợ có thể chỉ định với các bệnh nhân sau phẫu thuật EPP với toàn trạng tốt giúp tăng khả năng kiểm soát bệnh tại chỗ.

Liều xạ: Xạ trị phải được tính toán liều lượng hết sức cẩn thận cho phổi lành vì thể tích xạ trị ung thư màng phổi thường rất rộng, bao xung quanh phổi lành.

Xạ trị	Tổng liều	Phân liều	Thời gian
Xạ trị tiền phẫu	45-50	1,8-2	4-5 tuần
Xạ trị bổ trợ diện cắt âm tính	45-54	1,8-2	4-5 tuần
Xạ trị bổ trợ diện cắt dương tính (R1, R2)	54-60	1,8-2	5-6 tuần
Xạ trị triệu chứng tại thành ngực	20-24	4	1-2 tuần
Xạ trị toàn não, xạ trị giảm đau xương	30	3	2 tuần
Xạ trị dự phòng nhằm giảm nguy cơ tái phát	21Gy	7Gy	3 ngày

Mô phỏng: Chụp mô phỏng bằng CT, MRI hoặc tốt nhất với PET/CT, PET/MRI.

Kỹ thuật: có thể dùng các kỹ thuật thường quy 3D, hoặc các kỹ thuật xạ trị tiên tiến giúp tăng hiệu quả, độ chính xác và giảm thiểu tác dụng phụ như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị điều biến thể tích (VMAT), xạ trị hạt nặng (proton therapy, heavy ion).

Xạ phẫu: Xạ phẫu có thể bằng dao gamma cổ điển, dao gamma quay, CyberKnife…

Nguyên lý: liều bức xạ hội tụ tại tiêu điểm khối u với liều rất cao gây hoại tử hoặc bất hoạt tế bào u, đồng thời liều xạ tại các mô lành ở mức tối thiểu, rất ít gây tác dụng phụ cho cơ quan lành xung quanh.

Xạ phẫu được chỉ định cho các trường hợp di căn một vài ổ (Oligometastasis) đặc biệt các trường hợp di căn não.

Trong thực hành lâm sàng, thường dùng 2 loại dao gamma cổ điển và  dao gamma quay. Xạ phẫu được chỉ định cho các trường hợp di căn não một hoặc vài ổ. Nếu dùng dao gamma quay thì có thể điều trị với khối u có kích thước lớn hơn và nhiều khối u hơn khi xạ phẫu so với dao gamma thông thường.

Cấy hạt phóng xạ vào khối u hoặc diện u trong các trường hợp không phẫu thuật triệt căn hoặc bệnh lý kèm theo không thể phẫu thuật hay bệnh nhân nhất định từ chối phẫu thuật.

Xạ trị trong mổ (Intraoperative Radiation Therapy: IORT)

IORT là một kỹ thuật đặc biệt có thể cung cấp một liều xạ trị duy nhất, tập trung cao liều bức xạ tại nền khối u sau phẫu thuật hoặc phần còn lại của khối u không thể phẫu thuật được, các khối u tái phát, di căn.

IORT có nhiều loại kích thước của đầu phát tia bức xạ (applicator) khác nhau tùy thuộc vào diện cắt và hình dạng khối u, hơn nữa diện tích xạ trị hạn chế nên hầu như không ảnh hưởng các cấu trúc bình thường xung quanh vùng chiếu xạ.

Điều trị toàn thân

Hóa chất được chỉ định cho các bệnh nhân giai đoạn I-IV không còn chỉ định phẫu thuật hoặc cho một số bệnh nhân có chỉ định điều trị hóa chất tân bổ trợ trước mổ.

Nền tảng chính là: cisplatin kết hợp pemetrexed.

Với các bệnh nhân có thể trạng kém, việc kết hợp hóa chất carboplatin với pemetrexed được khuyên dùng.

Các bệnh nhân không thể dùng pemetrexed thì có thể chuyển sang dùng gemcitabine, vinorelbine.

Kháng thể đơn dòng với thuốc chống tăng sinh mạch: bevacizumab.

Điều trị miễn dịch như pembolizumab, nivolumab٭, ipilimumab٭.

Hóa chất

Một số phác đồ hóa chất:

Điều trị bước 1

Phác đồ pemetrexed - cisplatin

Pemetrexed 500mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 75mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Lặp lại mỗi 21 ngày.

Phác đồ pemetrexed - cisplatin - bevacizumab

Pemetrexed 500mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 75mg/m² tĩnh mạch ngày 1

Bevacizumab 15mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ mỗi 21 ngày đến 6 chu kỳ, điều trị duy trì bằng bevacizumab 15mg/kg mỗi 21 ngày đến khi bệnh tiến triển.

Phác đồ pemetrexed - carboplatin

Pemetrexed 500mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin AUC 5, truyền tĩnh mạch ngày 1

Lặp lại mỗi 21 ngày

Phác đồ pemetrexed - carboplatin - bevacizumab

Pemetrexed 500mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin AUC 5, truyền tĩnh mạch ngày 1

Bevacizumab 15mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ mỗi 21 ngày đến 6 chu kỳ, điều trị duy trì bằng bevacizumab 15mg/kg mỗi 21 ngày đến khi bệnh tiến triển.

Phác đồ gemcitabine - cisplatin

Cisplatin 80-100mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1.

Gemcitabine 1.000-1.250mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15.

Chu kỳ mỗi 21 ngày đến 6 chu kỳ.

Phác đồ pemetrexed

Pemetrexed 500mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1.

Chu kỳ mỗi 21 ngày.

Phác đồ vinorelbine

Vinorelbine 25-30mg/m² (tối đa 60mg), truyền tĩnh mạch, hàng tuần

Phác đồ raltitrexed٭ - cisplatin

Raltitrexed٭ 3mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 75mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày

Một số phác đồ khác

Phác đồ gemcitabine

Gemcitabine 1.250mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15.

Lặp lại mỗi 28 ngày.

Miễn dịch

Phác đồ nivolumab٭ ± ipilimumab٭

Nivolumab٭ 3mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ mỗi 2 tuần.

Ipilimumab٭ 1mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ mỗi 6 tuần.

Phác đồ pembrolizumab

Pembrolizumab 10mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ mỗi 2 tuần.

Kháng thể đơn dòng

Được sử dụng đơn độc hoặc thêm vào các phác đồ hóa trị như đã trình bày ở trên.

PHÒNG BỆNH

Không hút thuốc lá

Hạn chế đồ ăn thức uống chế biến sẵn do chứa nhiều muối, chất bảo quản, đường công nghiệp, bột tinh luyện, phẩm màu... hạn chế dùng túi nhựa, chai nhựa, hộp nhựa để đựng thức ăn.

Nếu đang làm việc trong môi trường thường xuyên phải tiếp xúc với các chất hóa học như hầm mỏ, than đá, xăng dầu, phẩm nhuộm, phun sơn, công nghiệp nhựa, kỹ nghệ kim loại nặng... nên tuân thủ nghiêm ngặt các quy tắc an toàn, trang bị đầy đủ đồ bảo hộ khi làm việc, nhằm hạn chế đến mức tối đa mức độ ảnh hưởng của hóa chất đến cơ thể.

Khám sức khoẻ định kỳ.

THEO DÕI VÀ TIÊN LƯỢNG

Bệnh nhân sau khi điều trị được tái khám định kỳ 2-3 tháng/1 lần trong 2 năm đầu và 6 đến 12 tháng trong 3 năm tiếp theo.

Bệnh nhân được khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng đánh giá tái phát và/hoặc di căn: chụp Xquang ngực, chụp cắt lớp vi tính, xét nghiệm chất chỉ điểm khối u, xạ hình xương, chụp cộng hưởng từ sọ não, chụp PET/CT...

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư. Nhà  xuất  bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Malignant Pleural Mesothelioma, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al (2016). Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled open-label, Phase 3 trial. Lancet;387: 1405-1414.

Ceresoli GL, Zucali PA, Mencoboni M, et al (2013). Phase II study of pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab as first-line therapy in malignant pleural mesothelioma. Br J Cancer;109:552-558.

Zauderermg, Kass SL, Woo K, et al (2014). Vinorelbine and gemcitabine as second- or third-line therapy for malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer;84: 271-274.

Scherpereel A, Mazieres J, Greiller L, et al (2017). Second- or third-line nivolumab (Nivo) versus nivo plus ipilimumab (Ipi) in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients: results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase 2 trial [abstract]. J Clin Oncol;35: Abstract LBA8507.

Zalcman G, Mazieres J, Greiller L, et al (2017). Second or 3rd line nivolumab (Nivo) versus nivo plus ipilimumab (ipi) in malignant pleural mesothlioma (MPM) patients: Updated results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase 2 trial [abstract]. Ann Oncol;28:Abstract LBA58 PR.

Alley EW, Lopez J, Santoro A, et al (2017). Clinical safety and activity of pembrolizumab in patients with malignant pleural mesothelioma (KEYNOTE-028): preliminary results from a non-randomized, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol; 18:623-630.