Ung thư hắc tố

Ung thư hắc tố

ĐẠI CƯƠNG

Ung thư hắc tố là những u tế bào sinh hắc tố melanin trên da hoặc các cơ quan khác (ống hậu môn, đại tràng, hốc mắt...). Bệnh gặp chủ yếu trên da, thường xuất hiện trên những nốt ruồi. Bệnh thường rất ác tính, di căn xa sớm và gây tử vong cao. Nếu được phát hiện sớm bệnh sẽ làm tăng hiệu quả điều trị và cải thiện tiên lượng. Ngược lại, nếu phát hiện muộn khi bệnh đã có di căn xa (vào hạch hoặc phủ tạng) tiên lượng rất xấu, khó điều trị và hiệu quả kém. Tần suất mắc bệnh trên thế giới đang có xu hướng tăng cùng với ô nhiễm môi trường ngày càng cao. Thống kê một số nước cho  thấy tần số tăng gấp đôi sau 10-15 năm và tăng dần theo tuổi.

Một số yếu tố thuận lợi là: tuổi càng cao tỷ lệ mắc càng tăng, người da trắng nguy cơ mắc cao hơn so với người da đen, các yếu tố di truyền: gia đình đã có người bị bệnh, hội chứng nốt ruồi gia đình, bất thường trong nhiễm sắc thể 1p, 6, 7…, bệnh lý da có  sẵn trước: da vảy sừng hoá, tổn thương sắc tố bẩm sinh, nốt ruồi loạn sản, xơ da nhiễm sắc… hoặc tiếp xúc nhiều với ánh nắng hoặc dùng nhiều thuốc nội tiết.

Phương pháp điều trị chính là phẫu thuật. Hóa trị, xạ trị giúp điều trị bổ trợ hoặc điều trị triệu chứng. Ngày nay, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của ngành sinh  học phân tử, liệu pháp  miễn dịch sinh học đã mang  lại nhiều hiệu quả trong điều trị ung  thư hắc tố.

CHẨN ĐOÁN

Triệu chứng lâm sàng

Khối u: 70% u xuất hiện trên các nốt ruồi bẩm sinh thường gặp ở vùng thân mình (24%), đầu cổ (20%), chi (10%).

U thường xuất hiện trên mặt da thành cục hoặc thành nấm, ít khi là mảng phẳng.

Mặt u loét, chảy nước vàng, máu, hôi do bội nhiễm.

Màu u đen nhánh, có khi đỏ…

Vùng quanh u thấy có vùng thâm nhiễm, chuyển tiếp giữa u và tổ chức da lành.

Hạch: Ung thư hắc tố rất hay di căn hạch, bị di căn sớm thường to nhanh, nhiều khi hạch lớn gấp nhiều lần u nguyên phát. Hạch di căn có thể đứng thành chùm, chèn ép gây đau.

Di căn xa:

Bên cạnh u có thể thấy những cục nổi dưới da.

Phổi, gan, não, là những cơ quan hay bị di căn, tuỳ theo từng bộ phận và giai đoạn mà có thể thấy các hình ảnh lâm sàng khác nhau: khó thở, đau tức hạ sườn phải, đau đầu.

Lưu ý: Khi lâm sàng nghi ngờ là ung thư hắc tố thì quá trình thăm khám phải hết sức nhẹ nhàng, không được làm sinh thiết hoặc chọc hút tế bào để tránh tạo điều kiện thuận lợi cho tế bào ung thư di căn, bởi tế bào ung thư rất nhỏ, liên kết tế bào rất lỏng lẻo nên rất dễ bị dời khỏi tổ chức u nguyên phát và di bào đến các tạng, cơ quan khác.

Triệu chứng cận lâm sàng

Chẩn đoán tế bào

Dùng lam kính áp vào vùng tổn thương để chẩn đoán tế bào bong. Tránh dùng kim chọc hút tế bào trực tiếp từ khối u.

Xét nghiệm đánh giá bilan bệnh

Xét nghiệm máu

Chụp Xquang phổi

Siêu âm gan và ổ bụng

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Chụp PET/CT toàn thân với ¹⁸F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.

Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen.

Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học

Tế bào u hắc tố ác tính rất dễ di căn, do vậy tốt nhất nên phẫu thuật rộng rãi lấy gọn tổn thương sau đó làm chẩn đoán mô bệnh học.

Trên lâm sàng, ung thư hắc tố gồm 4 loại

Ung thư hắc tố thể lan rộng theo bề mặt (70%)

Ung thư hắc tố thể phẳng (4-10%)

Ung thư hắc tố thể cục (8-20%)

Ung thư hắc tố thể nốt ruồi son (5-10%)

Ung thư hắc tố không xếp loại (0-5%).

Chẩn đoán xác định

Dựa vào tiến triển và thăm khám lâm sàng

Tiền sử, có nốt ruồi phát triển nhanh

Hình ảnh màu đen đặc trưng của ung thư hắc tố

Xét nghiệm cận lâm sàng…

Xếp loại giai đoạn (Theo AJCC lần thứ 8 năm 2017)

Giai đoạn ở mức vi thể, áp dụng cho u nguyên phát

T- U nguyên phát

T_x Không đánh giá được tình trạng u nguyên phát

T₀ Không có bằng chứng của u nguyên phát

T_is Ung thư giai đoạn tại chỗ

T₁ Bề dày của u ≤1mm

T_1a Bề dày u<0,8mm và không có loét

T_1b Bề dày u: 0,8-1mm hoặc có loét

T₂ 1mm< bề dày của u ≤2mm

T_2a 1mm< bề dày của u ≤2mm và không có loét

T_2b 1mm< bề dày của u ≤2mm và có loét

T₃ 2mm< bề dày của u ≤4mm

T_3a 2mm< bề dày của u ≤4mm và không có loét

T_3b 2mm< bề dày của u ≤4mm và có loét

T₄ Bề dày u >4mm

T_4a Bề dày u >4mm và không có loét

T_4b Bề dày u >4mm và có loét

N- Hạch vùng

N_x Không đánh giá được tình trạng hạch vùng

N₀ Chưa di căn hạch vùng

N₁ Di căn 1 hạch vùng hoặc có di căn vệ tinh nhưng chưa di căn hạch vùng

N_1a Di căn vi thể 1 hạch

N_1b Di căn 1 hạch phát hiện trên lâm sàng

N_1c Di căn kiểu vệ tinh, vi vệ tinh nhưng chưa di căn hạch vùng

N₂ Di căn 2 đến 3 hạch vùng hoặc có di căn vệ tinh nhưng chưa di căn hạch vùng

N_2a Di căn vi thể 2 đến 3 hạch

N_2b Di căn 2 đến 3 hạch trong đó ít nhất 1 hạch phát hiện được trên lâm sàng

N_2c Di căn 1 hạch phát hiện trên lâm sàng và có hạch vệ tinh hoặc vi vệ tinh.

N₃ Di căn từ 4 hạch trở lên, hoặc bất kỳ số lượng nào mà hạch dính nhau, có  hoặc không kèm di căn vệ tinh và/hoặc vi vệ tinh.

N_3a Di căn vi thể từ 4 hạch trở lên

N_3b Di căn từ 4 hạch trở lên, trong đó ít nhất 1 hạch phát hiện trên lâm sàng hoặc có hạch dính nhau.

N_3c Di căn ≥2 hạch phát hiện được trên lâm sàng và/hoặc có sự hiện diện của hạch dính nhau, có di căn vệ tinh, vi vệ tinh.

M- Di căn xa

M_x Không đánh giá được tình trạng di căn xa

M₀ Chưa di căn xa

M₁ Có di căn xa

M_1a Di căn xa tới da mô mềm, cơ và/hoặc di căn hạch xa ngoài vị trí hạch vùng

M_1b Di căn phổi có kèm M_1a hoặc không

M_1c Di căn tới các tạng không phải thần  kinh  trung  ương  có  kèm  M_1a,  M_1b  hoặc không

M_1d Di căn xa tới thần kinh trung ương có kèm M_1a, M_1b, M_1c hoặc không

Giai đoạn

Giai đoạn 0            T_isN₀M₀

Giai đoạn IA          T_1aN₀M₀ hoặc T_1bN₀M₀

Giai đoạn I_B          T_2aN₀M₀

Giai đoạn II_A         T_2bN₀M₀ hoặc T_3aN₀M₀

Giai đoạn II_B         T_3bN₀M₀ hoặc T_4aN₀M₀

Giai đoạn IIC         T_4bN₀M₀

Giai đoạn IIIA         T(1-2a)N(1a,2a)M0

Giai đoạn IIIB         T0N(1b,1c)M0 hoặc T(1-2a)N(1b-2b)M0 hoặc T(2b,3a)N(1a-2b)M0

Giai đoạn IIIC        T0N(2b-3c)M0 hoặc T(1a-3a)N(2c,3)M0 hoặc T(3b,4a)N(1-3)M0 hoặc                                 T4bN(1a-2c)M0

Giai đoạn IIID         T_4bN₃M₀

Giai đoạn IV            T_{bất kỳ}N_{bất kỳ}M₁

ĐIỀU TRỊ

Phẫu thuật

Mục đích của phẫu thuật là cắt u rộng rãi, nạo vét hạch, đồng thời giúp chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán xác định giai đoạn giúp tiên lượng bệnh.

Ung thư hắc tố là loại ung thư khó tiên lượng, thậm chí tổn thương nguyên phát rất nhỏ cũng có thể di căn hạch và di căn xa ngay sau khi được phẫu thuật cắt bỏ. Nhìn chung ung thư hắc tố có tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật khoảng 25-75%. Giai đoạn I-II_A thì phẫu thuật có thể chữa khỏi 70-90%. Tuy nhiên, giai đoạn II_B-III tỷ lệ tái phát từ 30-80%. Do đó cần tiến hành điều trị sau phẫu thuật bao gồm xạ trị, đơn hóa trị liệu, đa hóa trị liệu, điều trị miễn dịch bằng BCG, IFN hoặc IL-2.

Đối với u nguyên phát

U ở giai đoạn I, II (AJCC) → cắt u với diện cắt 1cm

U ở giai đoạn III, IV cắt u với diện cắt 3-5cm, tuỳ thuộc vào vị trí.

U ở nền móng→ tháo khớp bàn ngón

U với nhiều nhân vệ tinh trên 1 đoạn chi → cắt cụt chi

Trường hợp u lớn, có nhân di căn vệ tinh, sau khi cắt rộng có thể tiêm BCG quanh diện cắt của u nguyên phát và nhân vệ tinh.

Đối với hạch vùng

U dày <1mm, không loét → chỉ vét hạch khi lâm sàng nghi ngờ có di căn

U dày >1mm hoặc u mọi kích thước có loét → vét hạch vùng. Một số tác giả có chủ trương vét cao hơn 1 chặng hạch so với hạch vùng.

Đối với nhân di căn đơn độc

Có thể tiến hành phẫu thuật lấy nhân di căn, khi toàn trạng bệnh nhân tốt, vị trí nhân di căn thuận lợi cho việc phẫu thuật và bệnh chưa lan tràn toàn thân.

Xạ trị

Nhìn chung u hắc tố ác tính là loại ung thư đáp ứng kém với phương pháp tia xạ.

Tia xạ có tác dụng điều trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng cách tia vào diện u và diện vét hạch, giúp giảm tỷ lệ tái phát, song không kéo dài thời gian sống thêm.

Tia xạ giảm đau liều 20Gy tại vị trí u tái phát.

Xạ phẫu Gamma các trường hợp u hắc tố di căn não kích thước dưới 3cm. Liều xạ phẫu 18-26Gy.

Điều trị hoá chất

Điều trị hoá chất toàn thân

Ngày nay, nhờ tiến bộ của sinh học phân tử, nhiều các phương pháp điều trị mới có hiệu quả ra đời như điều trị đích, miễn dịch. Đối với ung thư hắc tố di căn xa, điều trị bước một được khuyến cáo bằng các liệu pháp miễn dịch hoặc đích. Điều trị hóa chất chỉ áp dụng cho u hắc tố ác tính giai đoạn có di căn xa, không thể kiểm soát được bằng phẫu thuật, không có điều kiện hoặc chống chỉ định với liệu pháp miễn dịch hoặc đích.

Phác đồ bổ trợ bằng IFNα liều cao: 20x10⁶UI/m², tiêm dưới da 5 lần/tuần x 4 tuần, sau đó 20x10⁶UI/m², tiêm dưới da 3 lần/tuần x 48 tuần.

Phác đồ CVD

Cisplatin 20mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-4

Vinblastine 1,6mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1-4

Dacarbazine 800mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ mỗi 3 tuần.

Phác đồ dartmouth

Cisplatin 25mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3

Carmustin (BCNU) 150mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Dacarbazine 220mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3

Tamoxifen 20-40mg/ngày, uống bắt đầu từ ngày thứ 4

Chu kỳ mỗi 3 tuần.

Phác đồ dacarbazine

Dacarbazine 250mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5

Chu kỳ mỗi 3 tuần.

Phác đồ IFN/IL-2

Interferon 6x10⁶UI/m², tiêm dưới da ngày 1, 4 IL-2

7,8x10⁶UI/m², truyền tĩnh mạch ngày 1-2.

Phác đồ temozolomide

Temozolomide 150-200mg/m² uống ngày 1-5

Chu kỳ 28 ngày, uống tối đa 1 năm.

Phác đồ temozolomide + interferon alpha

Temozolomide 150-200mg/m² uống ngày 1-5

Interferon alpha 5x10⁶UI/m², tiêm dưới da 3 lần/tuần

Chu kỳ mỗi đợt 28 ngày.

Phác đồ paclitaxel - carboplatin

Paclitaxel 200mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin AUC 6, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.

Phác đồ Nab-paclitaxel٭

Nab-paclitaxel٭ 150mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, chu kỳ 28 ngày

Phương pháp truyền hoá chất liều cao kết hợp với ghép tủy tự thân

Có thể nâng cao đáng kể tỷ lệ đáp ứng: melphalan là 58%, thiotepa٭ là 57%,  BCNU là 38%.

Phương pháp truyền hoá chất biệt lập chi

Cho kết quả tốt vì có thể dùng liều cao mà ít gây ra biến chứng toàn thân: Cisplatin liều 100-200mg/m², kết hợp nâng nhiệt độ đoạn chi (38-45⁰C) cho tỷ lệ đáp ứng 67%.

Điều trị đích

Ngoài các phương pháp điều trị truyền thống, ngày nay điều trị đích đã mang lại nhiều cơ hội cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ung thư hắc tố.

Thuốc ức chế gen BRAF

Vemurafenib٭

Chỉ định: ung thư hắc tố có đột biến gen BRAF V600E

Liều lượng: 960mg/ngày, mỗi ngày uống 2 lần

Dabrafenib٭

Chỉ định: ung thư hắc tố có đột biến gen BRAF V600E

Liều lượng: 150mg/ngày, mỗi ngày uống 2 lần

Thuốc ức chế gen MEK

Trametinib٭

Chỉ định: có đột biến gen BRAF V600E hoặc V600K (do con đường dẫn truyền tín hiệu gen MEK tương tự gen BRAF nên ức chế gen BRAF cũng ức chế gen MEK).

Liều lượng: uống liều duy nhất 2mg/ngày, có thể kết hợp dabrafenib٭ 150mg/ngày, 2 lần/ngày.

Một số thuốc khác hiện đang được nghiên cứu: Imatinib, larotrectinib٭ và nilotinib.

Điều trị miễn dịch sinh học.

Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1, CTLA4 ra đời đã mang lại một bước ngoặt lớn cho điều trị bệnh nhân ung thư hắc tố giai đoạn tiến xa.

Pembrolizumab

Chỉ định:

Ung thư hắc tố di căn xa hoặc không thể cắt bỏ được

Điều trị bổ trợ cho ung thư hắc tố di căn hạch vùng đã được phẫu thuật nạo vét triệt căn.

Liều dùng: Pembrolizumab 200mg, truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần.

Nivolumab٭

Chỉ định:

Ung thư hắc tố di căn xa hoặc không thể cắt bỏ được.

Điều trị bổ trợ cho ung thư hắc tố di căn hạch vùng đã được phẫu thuật nạo vét triệt căn.

Có thể dùng đơn chất hoặc phối hợp với Ipillimumab٭.

Liều dùng: 240mg mỗi 2 tuần hoặc 480mg mỗi 4 tuần.

Ipillimumab٭

Chỉ định:

Ung thư hắc tố di căn xa hoặc không thể cắt bỏ được.

Điều trị bổ trợ cho ung thư hắc tố di căn hạch vùng đã được phẫu thuật nạo vét triệt căn.

Liều dùng:

Điều trị ung thư hắc tố tiến xa, liều 3mg/kg, mỗi 3 tuần, tối đa 4 chu kỳ.

Điều trị bổ trợ, 10mg/kg mỗi 3 tuần, 4 chu kỳ; sau đó nhắc lại liều như trên  mỗi 12 tuần, trong 3 năm.

THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Hướng dẫn bệnh nhân cách tự khám da định kỳ hàng tuần hoặc khi tắm.

Hai năm đầu: theo dõi định kỳ 3 tháng 1 lần: lâm sàng, chụp Xquang phổi, siêu âm ổ bụng và các xét nghiệm đánh giá tình trạng sứ khoẻ chung.

Ba năm sau: khám định kỳ 6 tháng 1 lần

Ngoài 5 năm sau: khám định kỳ mỗi năm 1 lần.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung  thư. Nhà xuất  bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Bá Đức  (2003).  Hóa chất  điều  trị bệnh ung  thư.  Nhà  xuất  bản  Y học, tr 231.

Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.

C. Carson, S. J. Moschos, S. N. Edmiston, et al (2015). IL2 Inducible T-cell Kinase, a Novel Therapeutic Target in Melanoma. Clinical Cancer Research; 21 (9): 2167.

National Comprehensive Cancer Network. (2019). Melanoma, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

Roland T.Skeel, Samir N.Khleif (2011). Handbook of cancer chemotherapy.