Ung thư chưa rõ nguyên phát

Ung thư chưa rõ nguyên phát

ĐẠI CƯƠNG

Ung thư chưa rõ nguyên phát là những khối u ác tính di căn được khẳng định bằng mô bệnh học nhưng không thể xác định được u nguyên phát khi đánh giá trước điều trị bao gồm khám lâm sàng, khai thác tiền sử, xét nghiệm máu, chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch. Những phương tiện hiện đại đã giúp ích nhiều cho chẩn đoán ung thư, tìm được vị trí nguyên phát hoặc định loại được chính xác nhưng vẫn có khoảng 5-10% số bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư chưa rõ nguyên phát. Tần suất mắc xảy ra tương đương ở hai giới và thường gặp khoảng 60 tuổi. Các vị trí biểu hiện thường gặp là gan, phổi, xương và hạch.

Hầu hết các trường hợp ung thư chưa rõ nguyên phát có tiên lượng xấu, lan tràn nhanh, di căn sớm, mức độ ác tính cao. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị, tuy nhiên thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 6-9 tháng.

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Ung thư chưa rõ nguyên phát thường biểu hiện với các triệu chứng gây nên bởi tổn thương di căn. Nhiều bệnh nhân có các triệu chứng không đặc hiệu như chán ăn, gầy sút cân. Ngoài việc khai thác bệnh sử liên quan đến diễn biến của các tổn thương di căn cần hỏi đến các triệu chứng ở các cơ quan khác có khả năng liên quan đến u nguyên phát hoặc di căn ở nơi khác.

Khi khai thác tiền sử cần lưu ý về ung thư hoặc khối u trước đây đã sinh thiết, phẫu thuật (lấy u, cắt bỏ).

Khai thác về các khối u hoặc các tổn thương tự nhiên mất đi.

Cần khám thực thể toàn thân để đánh giá phát hiện các tổn thương bất thường tại tất cả các cơ quan.

Cận lâm sàng

Bệnh cảnh của ung thư chưa rõ nguyên phát đa dạng, tùy từng tình huống lâm sàng cụ thể mà sử dụng các phương pháp chẩn đoán, xét nghiệm khác nhau.

Xét nghiệm máu, nước tiểu.

Xét nghiệm các chất chỉ điểm khối u: aFP, CEA, CA 19-9, Cyfra 21-1, CA72-4, CA12-5, CA 15-3, PSA, NSE …

Chụp Xquang ngực.

Siêu âm ổ bụng.

Chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ các vùng nghi ngờ, đặc biệt là các vùng lân cận của tổn thương ác tính phát hiện được.

Nội soi các cơ quan, bộ phận nghi ngờ (tiêu hóa, vòm mũi họng, phế quản, cổ tử cung…).

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.

Chụp PET/CT toàn thân với ¹⁸F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị. Chụp PET/CT là xét nghiệm có giá trị cao trong chẩn đoán tìm ổ nguyên phát.

Tế bào học: tại các vị trí có tổn thương nghi ngờ.

Sinh thiết hoặc xét nghiệm khối tế bào (Cellblock) các dịch tiết chẩn đoán mô bệnh học: có thể sinh thiết kim hoặc sinh thiết mở (lấy một phần hoặc toàn bộ tổn thương).

Nhuộm hóa mô miễn dịch bệnh phẩm sinh thiết để xác định nguồn gốc: có vai  trò rất quan trọng trong định hướng và xác định tổn thương nguyên phát, tuy nhiên nhiều trường hợp còn nhiều khó khăn trong việc xác định các dấu ấn tổn thương nguyên phát nên có thể phải lấy thêm bệnh phẩm hoặc hội chẩn chuyên gia.

Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen.

ĐIỀU TRỊ

Với các kỹ thuật hiện đại, khi đánh giá đầy đủ có thể tìm được ổ nguyên phát ở gần 30% bệnh nhân ban đầu được coi là ung thư chưa rõ nguyên phát. Các trường hợp này được điều trị theo bệnh được chẩn đoán.

Với các trường hợp không tìm được ổ nguyên phát, việc đánh giá toàn diện nhằm phân định giữa bệnh còn khu trú với bệnh lan tràn khá quan trọng bởi phương pháp điều trị khác nhau.

Ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô không đặc trưng

Bệnh khu trú

Hạch vùng đầu cổ

Các trường hợp ung thư biểu mô tuyến có thể tiến hành phẫu thuật vét hạch cổ toàn diện. Một số trường hợp có thể cắt bỏ tuyến mang tai nếu có chỉ định. Sau phẫu thuật cần xạ trị vùng hạch cổ có thể kèm theo nền tuyến mang tai.

Đối với các trường hợp ung thư biểu mô kém biệt hóa hoặc ung thư biểu mô không đặc trưng có các lựa chọn sau: hoặc phẫu thuật vét hạch cổ trước sau đó xạ trị hạch cổ kèm theo vùng cơ quan, bộ phận tương ứng với mức hạch (hoặc cơ quan, bộ phận vùng đầu cổ có khả năng là vị trí nguyên phát) hoặc xạ trị trước, sau đó vét hạch cổ toàn diện nếu hạch còn tồn tại sau xạ trị. Hiện nay hóa trị đồng thời tỏ ra có hiệu quả đối với ung thư vùng đầu cổ. Hóa xạ trị đồng thời có thể áp dụng trước hoặc sau phẫu thuật.

Hạch thượng đòn

Các trường hợp biểu hiện hạch thượng đòn một bên hoặc cả hai bên, phương pháp lựa chọn là xạ trị. Sau xạ trị có thể xem xét hóa trị. Vai trò của hóa trị trong các trường hợp này đã được chứng minh hiệu quả.

Hạch nách

Bệnh nhân nữ bị ung thư biểu mô tuyến tại hạch nách khả năng di căn từ ung thư vú rất cao. Hiện nay chiến lược chung của nhiều nước trên thế giới cho các trường hợp này là điều trị như ung thư vú.

Đối với nam giới, ung thư biểu mô tuyến hoặc ung thư biểu mô không đặc trưng di căn hạch nách cần phẫu thuật vét hạch nách. Đối với các trường hợp xâm lấn phá vỡ vỏ hạch trên đại thể cần xem xét xạ trị vùng nách, tiếp theo có thể hóa trị hoặc theo dõi.

Hạch trung thất

Ở người dưới 40 tuổi có thể điều trị như ung thư tế bào mầm nguy cơ cao cho dù không được chẩn đoán là ung thư tế bào mầm.

Đối với các trường hợp ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô không đặc trưng biểu hiện ở trung thất, tuổi từ 40 đến 50 tuổi, có thể điều trị hoặc như đối với ung thư tế bào mầm nguy cơ cao hoặc ung thư phổi không tế bào nhỏ. Nếu bệnh nhân trên 50 tuổi, điều trị như ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Di căn phổi

Đa số bệnh nhân di căn phổi với các thể mô bệnh học nhóm này thường biểu hiện với thể nốt, khả năng điều trị triệt căn rất thấp. Phương pháp điều trị chủ yếu là kiểm soát triệu chứng. Những bệnh nhân có thể trạng tốt có thể điều trị hóa trị toàn thân.

Tràn dịch màng phổi

Ngoài các biện pháp quản lý bệnh tại chỗ (chọc hút dịch màng phổi, gây dính màng phổi…), hóa chất đóng vai trò chủ đạo trong điều trị tràn dịch màng phổi ác tính. Có thể tiến hành điều trị song song hóa chất toàn thân và hóa chất màng phổi.

Di căn phúc mạc

Những phụ nữ có biểu hiện di căn phúc mạc, có thể xem xét điều trị như ung thư buồng trứng nếu mô bệnh học và hóa mô miễn dịch định hướng nguyên phát tại cơ quan sinh dục. Đối với các trường hợp khác thì hóa trị đóng vai trò chủ đạo. Ngoài hóa chất toàn thân có thể cân nhắc sử dụng hóa chất bơm màng bụng nếu có chỉ định.

Khối u sau phúc mạc

Khi bệnh nhân có khối u sau phúc mạc, cần xem xét khả năng di căn của u tế bào mầm. Nếu mô bệnh học phù hợp với u tế bào mầm, xem xét điều trị như u tế bào mầm nguy cơ cao. Nếu mô bệnh học ít liên quan đến u tế bào mầm, có thể xem xét khả năng phẫu thuật sau đó xạ trị. Nếu tổn thương không mổ được hoặc bệnh lý đi kèm đáng kể không có chỉ định phẫu thuật, có thể xạ trị đơn thuần. Điều trị hóa chất đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp này.

Hạch bẹn

Các trường hợp di căn hạch bẹn hai bên, tiến hành phẫu thuật nạo vét hạch cả hai bên. Nếu tổn thương chỉ một bên, chỉ cần vét hạch bên tổn thương. Sau phẫu thuật, xem xét xạ trị nếu hạch phá vỡ vỏ. Tiếp theo xạ trị có thể cân nhắc việc sử dụng hóa chất cho các bệnh nhân này.

Biểu hiện tại gan

Đối với các trường hợp không cắt bỏ được các tổn thương gan có thể lựa chọn các phương pháp can thiệp tại chỗ như xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ ⁹⁰Y,  hóa chất động mạch gan, nút mạch hóa chất, đốt lạnh, đốt sóng cao tần hoặc tiêm cồn qua da… Sau các phương pháp can thiệp tại chỗ, cần cân nhắc sử dụng hóa chất ở các bệnh nhân này.

Biểu hiện tại xương

Phẫu thuật có thể hữu ích ở các trường hợp tổn thương xương đơn độc. Ngoài ra phẫu thuật cũng giúp loại bỏ ổ gây đau tại xương. Các xương chịu lực có nguy cơ bị gãy cũng có thể cần phẫu thuật để cố định hoặc trợ lực. Các tổn thương xương khu trú nếu không có chỉ định phẫu thuật có thể xạ trị kèm theo hóa chất hoặc không. Điều trị các thuốc chống hủy xương.

Biểu hiện tại não

Đối với các tổn thương tại não, có thể phẫu thuật lấy bỏ khối u nếu có ít khối u (thường ≤3 ổ), ở các vị trí có thể phẫu thuật được. Sau phẫu thuật có thể cân nhắc xạ trị, tốt nhất là xạ phẫu bằng dao gamma hoặc xạ trị định vị.

Bệnh lan tràn

Mục đích của điều trị nhằm kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống tốt nhất cho bệnh nhân. Phương pháp chủ đạo là kiểm soát bằng thuốc hoặc các phương pháp tại chỗ. Các trường hợp ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa hoặc ung thư biểu mô không biệt hóa thường đáp ứng tốt hơn so với nhóm biệt hóa vừa hoặc biệt hóa tốt. Đối với bệnh nhân trẻ tuổi biểu hiện ở hạch trung thất có thể xem xét điều trị theo hướng u tế bào mầm.

Ung thư biểu mô vảy

Bệnh khu trú

Hạch đầu cổ

Hạch di căn chưa rõ nguyên phát của đầu cổ cần được phẫu thuật nạo vét hạch toàn diện. Các trường hợp di căn hạch nhiều hoặc hạch phá vỡ vỏ cần xạ trị vào hạch hoặc thêm vùng cơ quan liên quan với mức hạch hoặc các cơ quan có thể là nguyên phát. Có thể cân nhắc sử dụng hóa xạ trị đồng thời.

Hạch thượng đòn

Xạ trị có thể hữu ích trong trường hợp di căn hạch thượng đòn một bên hoặc hai bên. Có thể hóa trị đồng thời hoặc hóa trị sau xạ trị cho các trường hợp này.

Hạch trung thất

Hạch trung thất loại biểu mô vảy có thể nghĩ nhiều đến di căn từ phế quản. Do vậy các trường hợp này được điều trị ung thư phổi loại biểu mô vảy.

Di căn phổi hoặc tràn dịch màng phổi

Các trường hợp này cũng được xem như bệnh lan tràn. Vai trò điều trị triệu chứng và hóa trị là rất quan trọng. Có thể sử dụng hóa chất bơm màng phổi nếu di căn màng phổi kết hợp với liệu pháp hóa trị toàn thân.

Hạch nách hoặc hạch bẹn

Các bệnh nhân ung thư biểu mô vảy khu trú có vị trí đặc trưng như hạch nách hoặc hạch bẹn có thể điều trị bằng phẫu thuật nạo vét hạch và xạ trị nếu có từ hai hạch trở lên hoặc hạch phá vỡ vỏ, tiếp theo có thể cân nhắc hóa trị.

Biểu hiện tại xương hoặc não

Phương hướng điều trị cũng giống như đối với ung thư biểu mô tuyến biểu hiện tại xương, não.

Bệnh lan tràn

Đối với ung thư biểu mô vảy không rõ nguyên phát giai đoạn lan tràn, điều trị hóa trị toàn thân đóng vai trò rất quan trọng. Các phác đồ thường được sử dụng có cisplatin. Ngoài ra có thể kết hợp thêm các phương pháp điều trị tại chỗ và chăm sóc triệu chứng.

U thần kinh nội tiết

Nhận dạng được loại tế bào đặc trưng trên mô bệnh học

Các u thần kinh nội tiết dạng được gọi là carcinoid, tế bào tiểu đảo, pheochromcytoma… qua mô bệnh học được điều trị theo loại u được chẩn đoán.

Không nhận dạng được loại tế bào đặc trưng, bệnh khu trú

Hạch đầu cổ

Hiện chưa có phương pháp cụ thể với u thần kinh nội tiết biểu hiện tại hạch vùng đầu cổ. Các trường hợp này được điều trị như ung thư biểu mô không đặc trưng.

Hạch thượng đòn, hạch nách

Đối với các trường hợp hạch biểu hiện một bên thượng đòn hoặc một bên hạch nách phương pháp điều trị tại chỗ được đặt ra. Loại tế bào nhỏ hoặc bất thục sản biểu hiện tại thượng đòn hoặc nách một bên có thể điều trị bằng xạ trị, sau đó hóa trị. Đối với loại bất thục sản biểu hiện tại hạch nách có thể điều trị bằng phẫu thuật kết hợp với hóa trị hoặc thêm xạ trị. Các thể mô bệnh học khác biểu hiện một vị trí (thượng đòn hoặc nách một bên) được điều trị bằng phẫu thuật hoặc xạ trị hoặc cả hai phương pháp.

Các trường hợp biểu hiện cả hai bên hạch thượng đòn hoặc cả hai bên hạch nách, điều trị toàn thân đóng vai trò quan trọng hơn. Với thể mô bệnh học thuộc loại tế bào nhỏ hoặc bất thục sản, có thể được hóa trị. Với các thể còn lại, điều trị triệu chứng được coi là biện pháp chính. Một số trường hợp dương tính với chụp octreotide scan có thể xem xét điều trị bằng octreotid, là một dẫn chất của somatostatin bào chế kết hợp với các đồng vị phóng xạ có tác dụng với các u thần kinh nội tiết (trừ loại tế bào nhỏ hoặc bất thục sản). Cần theo dõi chặt chẽ trong khi điều trị để tránh các tác dụng phụ nặng như ức chế tủy xương.

Hạch trung thất

Xạ trị tiếp theo bằng hóa trị hoặc hóa xạ trị đồng thời là phương pháp điều trị hợp lý nhất hiện nay.

Di căn phổi thể nốt

Các trường hợp u thần kinh nội tiết biểu hiện tại phổi, không có các tổn thương khác có thể được điều trị như u thần kinh nội tiết nguyên phát của phổi.

Biểu hiện tại gan

Các trường hợp u biệt hóa tốt không thể cắt bỏ được, có thể áp dụng các phương pháp điều trị tại chỗ kết hợp với điều trị bệnh nội tiết. Đối với các trường hợp cắt bỏ được, có thể tiến hành phẫu thuật cắt thùy hoặc phân thùy gan chứa khối u.

Với các trường hợp u phát triển nhanh hoặc mô bệnh học thuộc loại bất thục sản (anaplastic), hóa trị toàn thân có thể được sử dụng là cisplatin kết hợp với etoposide hoặc xạ trị tại vùng.

Biểu hiện tại xương

Đối với loại tế bào nhỏ hoặc bất thục sản, có thể điều trị bằng xạ trị kết hợp hóa trị. Đối với các thể còn lại ngoài hai biện pháp nói trên, xem xét điều trị bằng octreotid nếu octreotid scan dương tính.

Biểu hiện tại não

Hướng điều trị tương tự ung thư  biểu  mô  tuyến hoặc ung thư  biểu  mô  không  đặc trưng.

Không nhận dạng được loại tế bào đặc trưng, bệnh lan tràn

Các trường hợp tế bào nhỏ hoặc bất thục sản có thể được hóa trị nếu thể trạng bệnh nhân cho phép. Các trường hợp còn lại cần xem xem xét điều trị bằng octreotid nếu octreotid scan dương tính. Hóa trị giúp giảm nhẹ triệu chứng, kéo dài thời gian sống ở một số bệnh nhân có thể trạng tốt. Ngoài ra đối với hầu hết các trường hợp bệnh lan tràn, cần kiểm soát tốt các triệu chứng.

Các phác đồ hóa chất thường được sử dụng trong ung thư chưa rõ nguyên phát:

Phác đồ 1

5-FU, 300mg/m² /ngày, truyền liên tục.

Truyền tối đa 24 tuần (nếu sau 12 tuần bệnh không tiến triển).

Phác đồ 2

Paclitacel 200mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày 1

Carboplatin AUC=6, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 3 tuần, truyền tối đa 8 chu kỳ.

Phác đồ 3

Docetacel 75mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin AUC=6, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 3 tuần, truyền tối đa 8 chu kỳ đối với các trường hợp có đáp ứng hoặc bệnh giữ nguyên.

Phác đồ 4

Paclitacel 200mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày 1

Carboplatin AUC=6, truyền tĩnh mạch ngày 1

Etoposide 50mg, uống ngày 1, 3, 5, 7, 9 và uống 100mg ngày 2, 4, 6, 8, 10

Chu kỳ 3 tuần.

Phác đồ 5

Paclitacel 200mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày 1

Carboplatin AUC=6, truyền tĩnh mạch ngày 1

Gemcitabine 1.000mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8

Chu kỳ 3 tuần, truyền tối đa 4 chu kỳ, nếu có đáp ứng hoặc bệnh giữ nguyên chuyển paclitacel hàng tuần liều 70mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 6 tuần. Nhắc lại sau 2 tuần, điều trị 3 đợt.

Phác đồ 6

Paclitacel 200mg/m² da, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày 1

5-FU, 300mg/m², truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút ngày 1-3

Folinic acid 300mg, truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút ngày 1-3

Chu kỳ 4 tuần.

Phác đồ 7

Gemcitabine 1.000mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8

Carboplatin AUC=5, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 3 tuần.

Phác đồ 8

Etoposide 120mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1-3

Cisplatin 65mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kỳ 3 tuần.

TIÊN LƯỢNG

Các yếu tố tiên lượng xấu bao gồm: nam giới, mô bệnh học loại ung thư biểu mô tuyến biểu hiện ở gan, ung thư biểu mô tuyến không phải thể nhú trong phúc mạc, ung thư biểu mô tuyến di căn đa ổ tại phổi, màng phổi, xương, não, thượng thận. Tiên lượng xấu tăng dần theo số cơ quan bị ảnh hưởng.

Các yếu tố tiên lượng có lợi hơn bao gồm: ung thư biểu mô kém biệt hóa ở đường giữa, phụ nữ với ung thư biểu mô tuyến nhú trong khoang phúc mạc, phụ nữ ung thư biểu mô tuyến chỉ biểu hiện tại hạch nách, ung thư biểu mô vảy biểu hiện tại hạch cổ hoặc hạch bẹn.

THEO DÕI

Đối với hầu hết các ung thư chưa rõ nguyên phát, theo dõi bao gồm khám định lỳ 2-3 tháng/lần trong 18 tháng đầu, sau đó 3-4 tháng/lần trong 18 tháng tiếp theo. Làm các xét nghiệm kiểm tra tùy theo vị trí bệnh và triệu chứng lâm sàng khi khám lại.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung  thư. Nhà xuất  bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa và cộng sự (2012). Y học hạt nhân (Sách dùng cho sau đại học). Nhà xuất bản Y học.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Occult Primary, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

Pavlidis N, Fizazi K (2005). Cancer of unknown primary (CUP). Crit. Rev. Oncology; 54(3):243-50.

Roland T. Skeel, Samir N. Khleif (2011). Cancer of unknown primary.

Handbook of cancer chemotherapy.

Urban D, Rao A, Bressel M, et al (2013). Cancer of unknown primary: a population-based analysis of temporal change and socioeconomic disparities. Br J Cancer. 109: 1318-1324.