U lympho ác tính không Hodgkin

U lympho ác tính không Hodgkin

ĐẠI CƯƠNG

U lympho ác tính không Hodgkin (NHL: Non Hodgkin Lymphoma) là nhóm bệnh ác tính của tổ chức lympho, biểu hiện có thể tại hạch hoặc ngoài hạch. Theo GLOBOCAN 2018, bệnh đứng thứ 11 về tỷ lệ mới mắc và đứng thứ 11 về tỷ lệ tử vong sau ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày, gan, vú, thực quản, tụy, tuyến tiền liệt, cổ tử cung, lơ xê mi. Năm 2018 trên thế giới có 509.590 ca mới mắc (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 6,7/100.000 dân), ở Việt Nam có 3.508 ca mới mắc.

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi; trung bình 52 tuổi. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em, nam có tỷ lệ mắc bệnh nhiều hơn nữ.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, trong đó tiêu chuẩn vàng là mô bệnh học qua sinh thiết hạch, hoặc sinh thiết tổn thương ngoài hạch.

Lâm sàng

Hạch to (gặp ở 60-100% trường hợp): là triệu chứng điển hình, có thể gặp ở các vị trí cổ, thượng đòn, nách, bẹn, ổ bụng, trung thất. Với tính chất hạch to, nhiều hạch nhưng thường không có biểu hiện đau, viêm.

Biểu hiện u ngoài hạch: có thể nguyên phát hoặc gặp trong quá trình diễn biến bệnh. Vị trí tổn thương ngoài hạch có thể biểu hiện ở bất kỳ cơ quan nào như: vùng tai- mũi-họng (ngạt mũi, amidan sưng to, u ở thành họng…); da (ban sẩn, u ngoài da); mắt (lồi mắt, giảm thị lực); đường tiêu hóa (đau bụng, rối loạn phân…); thần kinh trung ương (đau đầu, buồn nôn, liệt vận động…)…

Biểu hiện toàn thân (hội chứng B): có một trong ba dấu hiệu sau: sốt >38^oC không rõ nguyên nhân; ra mồ hôi đêm; giảm cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. Bệnh nhân có hội chứng B thì xếp vào nhóm có tiên lượng xấu.

Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển, có thể xuất hiện các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổ chức lympho như: hội chứng trung thất (phù áo khoác, liệt thần kinh quặt ngược...); lồi mắt; tê, liệt vận động, liệt do chèn ép tủy sống; tắc ruột nếu u thuộc ống tiêu hóa…..

Cận lâm sàng

Sinh thiết hạch hoặc tổ chức lympho, xét nghiệm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch

Thể hạch: Sinh thiết hạch để chẩn đoán loại mô bệnh học, xác định dòng tế bào lympho T hay B, dấu ấn miễn dịch CD20...

Thể ngoài hạch: Sinh thiết u, tùy vị trí u ngoài hạch có thể u ở hốc mũi, amydal đường tiêu hóa, da, não…

Tủy đồ và sinh thiết tủy xương

Xác định tình trạng xâm lấn của tế bào u vào tủy xương, hình ảnh thường gặp giảm sinh các dòng tế bào sinh hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, xuất hiện các tế bào non bất thường trong tủy.

Chẩn đoán hình ảnh

Chụp CT scan, chụp MRI:

Thể hạch: hình ảnh hạch to, ngấm thuốc đối quang từ, vị trí hay gặp: vùng cổ, trung thất, dọc động mạch chủ, mạc treo, sau phúc mạc, rốn gan…

Thể ngoài hạch: tùy vị trí u và hay gặp ở vùng vòm họng, hốc mũi (u thành họng, hốc mũi, amydal...), tại não (khối u não, ngấm thuốc đối quang từ mạnh, có viền phù não xung quanh), hốc mắt (u thường ở vị trí hậu nhãn cầu, ngấm thuốc đối quang từ)…

Siêu âm ổ bụng: hình ảnh hạch dọc động mạch chủ bụng, mạc treo, rốn gan, sau phúc mạc.

Nội soi dạ dày, soi đại-trực tràng: phát hiện các u lympho biểu hiện tại đường tiêu hóa với tính chất thường gặp dạng u sùi và/hoặc có loét. Sinh thiết u chẩn đoán mô bệnh học.

Chụp PET, PET/CT toàn thân với ¹⁸F-FDG: có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để phát hiện các tổn thương hạch, u. Đánh giá chính xác vị trí, kích thước của hạch, u, tổn thương di căn giúp xác định chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi tiến triển, đánh giá đáp ứng điều trị, giúp mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị.

Các kỹ thuật chẩn đoán y học hạt nhân

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với ^99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.

Chụp PET/CT, PET/MRI toàn thân với ¹⁸F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.

Các xét nghiệm khác

Xét nghiệm sinh hóa chất chỉ điểm u: Lactate dehydro genase (LDH) máu tăng cao, beta2-microglobulin máu tăng có tiên lượng bệnh xấu.

Xét nghiệm phân loại miễn dịch bằng flow cytomtry

Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen.

Chẩn đoán phân biệt

U lympho Hodgkin: Trên hạch đồ và sinh thiết hạch tìm thấy tế bào Reed- Sternberg hoặc các biến thể.

Hạch tăng sinh phản ứng: Hạch to, thường đau, ở gần nơi tổn thương. Hạch to diễn biến cấp nhưng lành tính và trở lại bình thường sau khi khỏi bệnh chính.

Hạch lao: Thường gặp hạch dọc cơ ức đòn chũm, thành chuỗi, không đau, nếu kéo dài thường vỡ và chất bã đậu chảy ra ngoài. Hạch đồ và sinh thiết hạch thường thấy tổn thương gồm: Tế bào bán liên, tế bào khổng lồ Langerhans, chất hoại tử bã đậu.

Hạch ung thư di căn: Trên hạch đồ và sinh thiết hạch thường thấy các tế bào ung thư: kích thước lớn, nhân to, mịn, thường có nhiều hạt nhân, nguyên sinh chất rộng, đôi khi có hốc chế tiết, thường đứng thành đám. Đa số trường hợp có thể phát hiện được cơ quan ung thư nguyên phát.

Chẩn đoán thể bệnh

Xếp loại u lympho không Hodgkin theo công thức thực hành (Working Formulation-WF), 1982

Phân loại		Đặc điểm
Độ ác tính thấp	WF1	U lympho tế bào nhỏ
	WF2	Thể nang tế bào nhỏ, nhân khía
	WF3	Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ, nhân khía và tế bào lớn
Độ ác tính trung bình	WF4	Thể nang, ưu thế tế bào lớn
	WF5	Lan tỏa, tế bào nhỏ, nhân khía
	WF6	Lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn, nhỏ
	WF7	Lan tỏa, tế bào lớn (nhân khía và không khía)
Độ ác tính cao	WF8	Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
	WF9	Nguyên bào lympho
	WF10	U lympho Burkitt’s, tế bào nhỏ nhân không khía

Phân loại theo WHO năm 2001, 2008 mới nhất là năm 2016: dựa vào mô bệnh học và hóa mô miễn dịch, phân thành các dòng tế bào B, T, NK.

Bảng 1. Phân loại u lympho ác tính không Hodgkin (theo WHO, 2016)

MATUREB-CELLNEOPLASMS	MATURE T/NK NEOPLASMS
U lympho thể nang Tăng sinh thể nang tại chỗ* U lympho thể nang typs tá tràng* U lympho thể nang trẻ em* Tế bào B lớn với sự sắp xếp lại IRF4* Tiểu u nang nang trung tâm da U lympho tế bào thần kinh Tăng sinh thể nang tại chỗ tế bào phủ* U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), NOS Typ trung tâm mầm (GCB)	Rối loạn biệt hóa tế bào T có CD30 + Lymphomatoid papulosis Tế bào T bất thục sản da Tế bào T nguyên phát ở da Tế bào T lớn CD8 +* Rối loạn biệt hóa tế bào T CD4+* Tế bào T ngoại vi, NOS Tế bào T nguyên bào miễn dịch Tế bào T dạng nang* Tế bào T ngoại vi với kiểu hình TFH *

 

MATUREB-CELLNEOPLASMS

MATURE T/NK NEOPLASMS

Typ hoạt hóa (ABC) Tế bào B lớn giàu lympho T DLBCL nguyên phát thần kinh trung ương DLBCL nguyên phát tại da, typ chân EBV hoạt động DLBCL, NOS* EBV +, loét dạ dày* DLBCL kết hợp với viêm mạn tính Lymphomatoid granulomatosis U lympho tế bào B lớn trung thất Tế bào B lớn nội mạc mạch máu U lympho tế bào B với ALK + U lympho nguyên tương bào U lympho tràn dịch nguyên phát DLBCL có HHV8 +, NOS* U lympho Burkitt Giống Burkitt với đột biến NST 11* U lympho độ cao với MYC và BCL2 và/hoặc BCL6* U tế bào B độ cao, NOS* U lympho độ cao tế bào B độ cao không phân loại (trung gian DLBCL và Hodgkin cổ điển)

Tế bào T lớn, ALK + Tế bào T lớn, ALK - * Tế bào T lớn bất thục sản liên quan đến túi ngực.

*: Thay đổi so với phân loại của WHO năm 2008

Xếp loại u lympho không Hodgkin theo tiến triển của bệnh

Kết hợp mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chia làm hai nhóm:

Nhóm tiến triển chậm bao gồm: Lơ xê mi kinh dòng lympho/ u lympho tế bào nhỏ; u lympho thể nang (giai đoạn I, II); u lympho vùng rìa (hạch, lách, thể MALT); hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides; u lympho da nguyên phát tế bào T lớn kém  biệt hóa. Bệnh thường không có biểu hiện  lâm sàng  tại thời điểm chẩn đoán, nhiều khi do tình cờ phát hiện. Bệnh tiến triển chậm. Đáp ứng điều trị ban đầu tốt  nhưng  khả năng tái phát cao.

Nhóm tiến triển nhanh bao gồm: u lympho ác tính không Hodgkin  tế bào  B lớn lan tỏa, u lympho ác tính không Hodgkin thể nang giai đoạn III, u lympho Burkitt’s, u lympho không Hodgkin tế bào T không thuộc hai thể kể trên. Biểu hiện lâm sàng thường rõ ràng tại thời điểm chẩn đoán. Điều trị cần được tiến hành ngay với phác đồ mạnh.

Chẩn đoán giai đoạn

Cho đến nay, chẩn đoán giai đoạn của u lympho Hodgkin vẫn dựa theo các tiêu chuẩn của Ann Arbor, (năm 1971).

Giai đoạn	Biểu hiện
I	Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE).
II	Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành.
III	Tổn thương nằm hai phía cơ hoành. Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES).
IV	Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch như: tủy xương, gan, phổi…, có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch.
B là khi có biểu hiện triệu chứng “B”: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. A là khi không có các triệu chứng trên.

ĐIỀU TRỊ

Điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tùy theo giai đoạn bệnh, hội chứng “B” có hay không, loại mô bệnh học. Phương pháp điều trị cụ thể như sau:

Điều trị với trường hợp mới chẩn đoán

Nhóm tiến triển chậm

Giai đoạn I, II:

Theo dõi khi không có triệu chứng.

Xạ trị vùng với các tổn thương ngoài hạch hoặc hạch to, liều xạ 30-40Gy, mô phỏng bằng CT, MRT, hoặc tốt hơn với PET/CT, PET/MRI mô phỏng.

Hóa chất: Chlorambucil, CVP khi có một trong các tiêu  chuẩn GELF 1998 (bao gồm: Hạch hoặc tổn thương ngoài hạch có kích thước >7cm; có ít nhất 3 hạch với mỗi hạch có kích thước >3cm; có triệu chứng B; lách to ngang rốn; biểu hiện chèn ép (niệu quản, dạ dày-ruột, hốc mắt hoặc tràn dịch màng phổi, màng bụng); bạch cầu <1G/L và/hoặc tiểu cầu <100G/L; chuyển Lơ xê mi cấp (blast trong tủy ≥20%). Thêm rituximab nếu CD 20+.

Giai đoạn III, IV:

Theo dõi khi không có triệu chứng.

Xạ trị vùng với các tổn thương ngoài hạch nguyên phát hoặc hạch to: 30-40Gy.

Hóa chất: Điều trị khi có một trong các tiêu chuẩn GELF. Các phác đồ lựa chọn: CHOP, CVP, fludarabin đơn độc hoặc phối hợp (FC, FMD). Thêm rituximab nếu có CD20 +.

U lympho thể nang có thể tiến hành điều trị ngay ở giai đoạn I, II với hóa trị liệu, có thể kết hợp với xạ trị. Phác đồ có thể lựa chọn: R-CHOP, R-CVP, R-bendamustine.

U lympho lymphoplasmatic: Hyper CVAD + POMP, BFM, LBM86, CALGB. Nếu Ph (+), bổ sung imatinib.

U lympho thể da và hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides: phối hợp điều trị liệu pháp ánh sáng (UBV hoặc UAV).

Thể MALT ở dạ dày: có thể phối hợp với phẫu thuật và làm test phát hiện

H.pylori và điều trị nếu có.

Sau điều trị tấn công, có thể điều trị duy trì bằng rituximab trong 2 năm tiếp theo.

Nhóm tiến triển nhanh

Giai đoạn I, II: Hóa chất 6-8 đợt kết hợp xạ trị vùng.

Giai đoạn III, IV: Hóa chất 3 đợt, sau đó đánh giá mức độ đáp ứng điều trị: Nếu đáp ứng hoàn toàn: Tiếp tục điều trị cho đến 6-8 đợt; Nếu đáp ứng không hoàn toàn: Tiếp tục phác đồ cho đến 6-8 đợt hoặc chuyển phác đồ (cân nhắc ghép tủy); Nếu không lui bệnh: Chuyển phác đồ điều trị (cân nhắc ghép tủy).

Phác đồ đa hóa trị liệu:

Lựa chọn đầu tiên: CHOP, EPOCH.

U lympho tế bào áo nang: Phác đồ Hyper CVAD.

U lympho Burkitt: Hyper CVAD, EPOCH, CALGB; không dùng CHOP.

U lympho tế bào T ở da có CD 30 dương tính, Brentuximab vendotin đơn trị.

U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu: CHOP, CHOP-E. Hyper CVAD.

U lympho tế bào T ngoại vi có CD 30 dương tính: Điều trị bước 1: Phác đồ Brentuximab vendotin + CHP. Điều trị bước 2: Brentuximab vendotin đơn trị.

Tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi: Nên xạ trị vùng trước, SMILE.

Phối hợp rituximab với tất cả các phác đồ trên nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+.

U lympho ác tính bất thục sản (ALCL): Điều trị bước 1: Brentuximab vendotin (1,8mg/kg truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày) + CHP (Cyclphosphamide + Doxorubicin). Điều trị bước 2: Brentuximab vendotin (1,8mg/kg truyền tĩnh  mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày) đơn trị bước 2.

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

Trường hợp không chụp được PET, đánh giá theo NCCN - (National Comprehensive Cancer Network, 2013).

Đáp ứng	Lâm sàng	Hạch	Kích thước hạch	Tủy xương
Đáp ứng hoàn toàn	Bình thường	Không sờ thấy	Bình thường hoặc giảm >75% kích thước hạch	Bình thường hoặc không rõ
Đáp ứng một phần	Bình thường hoặc giảm kích thước gan/lách	Không sờ thấy hoặc giảm >50%	Bình thường hoặc giảm >50% kích thước hạch	Có thể vẫn còn biểu hiện xâm lấn tủy
Không đáp ứng hoặc bệnh tái phát	Tăng kích thước gan/lách, xuất hiện tổn thương mới	Xuất hiện mới	Tăng	Xuất hiện trở lại

Trường hợp chụp được PET hoặc PET/CT, đánh giá dựa trên thang điểm Deauville (theo NCCN 2013).

Điều trị khi tái phát hoặc không đáp ứng

Nhóm tiến triển chậm

Đa hóa trị liệu: Phác đồ phụ thuộc vào phác đồ sử dụng trong điều trị tấn công. Ví dụ: Nếu trước đó dùng CVP, có thể cân nhắc dùng CHOP…

Sử dụng kháng thể đơn dòng: Kết hợp hóa chất hoặc gắn với đồng vị phóng xạ như ¹³¹I - Tositumomab, ⁹⁰Y-Ibritumomab tiuxetan.

Cân nhắc ghép tủy tự thân cùng hóa trị liều cao.

Trường hợp tái phát, phải làm lại mô bệnh học hạch nhằm xác định xem có sự chuyển dạng sang nhóm u lympho tiến triển nhanh.

Nhóm tiến triển nhanh

Đa hóa trị liệu liều cao: ESHAP, ICE, IVE, DHAP.

Có thể kết hợp với kháng thể đơn dòng như Rituximab nếu có CD20+.

Ghép tủy: Tự thân hoặc đồng loại.

Một số trường hợp đặc biệt

Điều trị u lympho thần kinh trung ương nguyên phát

Sử dụng phác đồ MTX hoặc cytarabine liều cao  (giảm liều ở  người bệnh trên  70 tuổi). Nếu đáp ứng hoặc ổn định, xạ trị toàn não hoặc ghép tế bào gốc tự thân.

Với người bệnh tiến triển hoặc chống chỉ định hóa trị, xạ trị toàn não (có thể kèm corticoid).

U lympho không Hodgkin trên người bệnh HIV/AIDS

Sử dụng phác đồ hóa trị liệu tương tự kèm G-CSF, tiêm thuốc nội tủy. Nếu CD20(+), có thể dùng rituximab (trừ khi CD4 <100/μl).

Các phác đồ cụ thể

CHOP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamide	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1
Vincristine	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Prednisone	100mg	Uống	1-5

Có thể kết hợp với tiêm tủy sống: Methotrexate 12,5mg, ngày 1 (khi có thâm nhiễm thần kinh trung ương).

CVP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamide	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Vincristine	1,4mg/m2 da (Max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Prednisone	100mg	Uống	1-5

EPOCH

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Etoposide	50mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1-4
Vincristine	0,4mg/m2 da	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1-4
Doxorubicin	10mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1-4
Cyclophosphamide	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	6
Prednisone	60mg/m2 da	Uống	1-6

CHOP-E

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamide	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1
Vincristine	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1
Prednisone	100mg	Uống	1-5
Etoposide	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1-3

CHOP-Bleomycin

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamide	750mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2 da	Truyền/tiêm tĩnh mạch	1
Vincristine	1,4mg/m2 da (max 2mg)	Tiêm/truyền tĩnh mạch	1,5
Prednisone	100mg	Uống	1-5
Bleomycin	10 đơn vị/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1, 5

Một số trường hợp có thể thay prednisone thành methylprednisolon 45mg/m² da truyền tĩnh mạch.

FC

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Fludarabin	25mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1-3
Cyclophosphamide	250mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1-3

DHAP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cisplatin	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ	1
Cytarabine	2g/m2 da/12 giờ	Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2 lần/ngày	2
Dexamethasone	40mg	Uống hoặc truyền tĩnh mạch	1-4

Nhỏ mắt bằng dexamethasone trước và sau dùng cytarabine liều cao.

Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.

ESHAP

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cisplatin	25mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục	1-4
Etoposide	40mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	1-4
Cytarabine	2g/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ	5

Nhỏ mắt bằng dexamethasone trước và sau khi dùng cytarabine liều cao.

Bổ sung kali và magie trước và sau truyền.

Điều trị 3-6 đợt, mỗi đợt cách nhau 28 ngày.

ICE

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Ifosfamide	5g/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ	2
Etoposide	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ	1-3
Carboplatin	AUC 5	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	2

Điều trị 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 14 ngày.

Dùng mesna trước và sau truyền ifosfamide.

Chlorambucil: 0,1-0,2mg/kg/ngày x 7-14 ngày, chu kỳ 28 ngày. Hoặc 0,4-0,6mg/kg mỗi 2 tuần có thể kết hợp với prednisolone.

Gem-Ox, chu kỳ 28 ngày

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Gemcitabine	1.000mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1, 15
Oxaliplatin	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1, 15

GDP, chu kỳ 21 ngày

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Gemcitabine	1.000mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1, 8
Dexamethasone	20-40mg	Uống	1-3
Cisplatin hoặc (carboplatin)	25mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	1-3

GELOX

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Gemcitabine	1.000mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1,8
Pegaspargase	2.000-2.500U/m2 da	Tiêm bắp	1
Oxaliplatin	130mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1

MINE

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Mitoxantrone	8mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Ifosfamide	1,3g/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	1-3
Mesna	1,3g/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ cùng ifosfamide và 500mg uống 4 giờ sau truyền ifosfamide	1-3
Etoposide	65mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 1 giờ	1-3

Bendamustin ± rituximab, chu kỳ 28 ngày

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Bendamustin	90mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	2,3
Rituximab	375mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1

HyperCVAD

Chu kỳ 1, 3, 5, 7 (Chu kỳ 21 ngày)

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Cyclophosphamide	300mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục 3 giờ, mỗi 12 giờ	2→4
Vincristine	1,4mg/m2 da (tối đa 2mg)	Truyền tĩnh mạch Truyền sau Cyclophosphamide 12 giờ ở ngày 5	5, 12
Doxorubicin	16,6mg/m2 da/ngày	Truyền tĩnh mạch trong 72 giờ	Bắt đầu ngày 5
Dexamethason	40mg	Truyền tĩnh mạch hoặc uống	2→5; 12→15
Mesna	600mg/m2 da/ngày	Truyền tĩnh mạch trong 72 giờ, bắt đầu ngày 2, truyền 1 giờ trước liều đầu và 12 giờ sau liều cuối Cyclophosphamide	2

Chu kỳ 2, 4, 6, 8

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Methotrexate	200mg/m2 da Sau đó 800mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ Truyền tĩnh mạch trong 22 giờ	2
Cytarabine	3.000mg/m2 da Giảm liều 1.000mg/m2 da ở người già	Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ Mỗi 12 giờ	3,4

BV + CHP (Chu kỳ 21 ngày)

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Brentuximab vendotin	1,8mg/kg	Truyền tĩnh mạch	1
Cyclophosphamide	750mg/m2	Truyền tĩnh mạch	1
Doxorubicin	50mg/m2	Truyền tĩnh mạch	1
Prednisone	100mg	Uống	1-5

R-MVP (Chu kỳ 14 ngày)

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Rituximab	500mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	2
Methotrexate	3,5g/m2 da	Truyền tĩnh mạch liên tục 2 giờ	1
Vincristine	1,4mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Procarbazine	100mg/m2 da	Uống ở chu kỳ chẵn	2→8
Calcium folinate	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1,2

SMILE- modified

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Dexamethason	40mg	Truyền tĩnh mạch	2→4
Methotrexate	2g/m2 da	Truyền tĩnh mạch	1
Ifosfamide	1,5g/m2 da	Truyền tĩnh mạch	2→4
Pegaspargase	1.500-2.500U/m2 da	Tiêm bắp	8
Etoposide	100mg/m2 da	Truyền tĩnh mạch	2→4

AspaMetDex (Chu kỳ 21 ngày)

Thuốc	Liều	Đường dùng	Ngày
Pegaspargase	6.000U/m2 da	Tiêm bắp	2,4,6,8
Methotrexate	3g/m2 da	Truyền tĩnh mạch trong 2 giờ	1
Dexamethason	40mg	Uống	1-4

Nếu u lympho không Hodgkin tế bào B có CD20+, thêm rituximab 375mg/m² da, truyền tĩnh mạch hoặc dùng rituximab dạng tiêm dưới da từ chu kỳ 2 vào ngày 1 (48 giờ) ở các phác đồ CHOP, CVP, EPOCH, CHOP-E, CHOP-Bleo, FC, ICE… hoặc  thuốc kháng CD20 thế hệ 2 obinutuzumab 1.000mg mỗi chu kỳ.

Phác đồ đơn chất

Lenalidomide: 25mg/ngày, uống ngày 1 đến ngày 21, chu kỳ 28 ngày.

Bortezomib: 1,3mg/m² da, tiêm tĩnh mạch ngày 1, 4, 8, 11; chu kỳ mỗi 3 tháng x 2 năm.

Brentuximab ventotin: 1,8mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày.

Điều trị đích

Cho các bệnh nhân điều trị hóa chất bước 1, điều trị hóa chất đơn thuần không đáp ứng, hoặc đáp ứng một phần hoặc tái phát.

Các kháng thể đơn dòng

Rituximab: Truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da (chỉ định cho bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B, CD20 dương tính), liều dùng 375mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1 kết hợp với hoá chất một trong các phác đồ trên (CHOP, CVP, CHOEP, EPOCH, ICE, FC...); truyền tĩnh mạch (chỉ định cho bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B, CD20 dương tính), liều dùng 1.000mg/m² da kết hợp với các thuốc điều trị đích và phác đồ hóa chất khác.

Obinutuzumab được chỉ định điều trị kết hợp với hóa trị liệu (bendamustine, CHOP, CVP), sau đó tiếp tục duy trì bằng obinutuzumab٭ cho bệnh nhân u lympho thể nang (FL) chưa được điều trị trước đó; được chỉ định điều trị kết hợp với hóa trị liệu không lập lại bước 1 (bendamustine, CHOP, CVP), sau đó tiếp tục duy trì bằng Obinutuzumab cho bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin thể nang không đáp ứng hoặc bệnh tiến triển trong hoặc sau khi điều trị với rituximab hay phác đồ có chứa rituximab.

Brentuximab vedotin có tác dụng kháng CD30 ở bệnh nhân u lympho ác tính bất thục sản (anaplastic large cell lymphoma), u lympho tế bào T ngoại vi (PTCL CD30+), u lympho tế bào T ở da (CTCL CD30+), u lympho ác tính bất thục sản thể da  (cutaneous anaplastic large cell lymphoma), mycosis fungoides: Điều trị phác đồ Brentuximab vendotin + CHP (cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone), hoặc Brentuximab vendotin đơn trị.

Các thuốc đích phân tử nhỏ

Acalabrutinib٭, copanlisib, duvelisib٭, ibrutinib, idelalisib٭, venetoclax٭

Ibrutinib: 560mg, uống hàng ngày.

Acalabrutinib٭: thuốc ức chế Tyrosine kinase (BTK). Dạng bào chế viên nang 100mg, liều dùng 2 lần/ngày, được chỉ định điều trị cho bệnh nhân u lympho tế bào vỏ (MCL) đã nhận ít nhất 1 liệu trình điều trị trước đây và bệnh nhân bạch cầu mạn dòng lympho (CLL).

Venetoclax٭: phối hợp với ibrutinib liều như trên

Tuần 5: 50mg venetoclax٭/ngày, uống

Tuần 6: 100mg venetoclax٭/ngày, uống

Tuần 8 đến tuần 16: 400mg venetoclax٭/ngày, uống

Từ tuần 16:

Bệnh đáp ứng hoàn toàn: duy trì 400mg venetoclax٭/ngày, uống

Bệnh đáp ứng không hoàn toàn: duy trì 800mg venetoclax٭/ngày, uống

Điều trị miễn dịch sinh học

Pembrolizumab:

Chỉ định: u lympho không Hogdkin tế bào B lớn nguyên phát ở trung thất bệnh tồn tại dai dẳng sau điều trị hoặc tái phát với từ 2 phác đồ điều trị trước đó.

Liều dùng: 200mg, truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần.

Thời gian điều trị: cho tới khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được hoặc điều trị cho tới 24 tháng nếu bệnh không tiến triển.

Điều trị khác

Hóa trị liều cao với sự trợ giúp của tế bào gốc hoặc ghép tủy tự thân được áp dụng ở bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tuổi trẻ (<60 tuổi), bệnh tái phát hoặc kháng với các phương pháp điều trị ban đầu.

Điều trị miễn dịch phóng xạ (RIT- Radio Immuno Therapy): sử dụng kháng thể đơn dòng gắn với đồng vị phóng xạ như ¹³¹I-Rituximab, ¹³¹I-Tositumomab, ⁹⁰Y-Ibritumomab tiuxetan cho những bệnh nhân không đáp ứng với hóa chất hoặc tái phát dai dẳng, có CD20 dương tính.

Xạ trị

Xạ trị: thường được chỉ định trong trường hợp khối u còn khu trú (giai đoạn I, II) hoặc có khối u kích thước lớn.

Chụp mô phỏng bằng CT, MRI hoặc PET/CT, PET/MRI

Xạ trị vùng bằng máy ⁶⁰Co hoặc máy gia tốc với liều 30-40Gy tới 50-55Gy tùy thuộc vào thể bệnh mô bệnh học, phân liều 1,8-2Gy/ngày.

Có thể xạ bổ sung vào vùng hạch ban đầu 1,8-2Gy/ngày.

Xạ trị toàn não bằng máy ⁶⁰Co hoặc máy gia tốc với liều 22-40Gy, phân liều 1,8-2Gy/ngày trường hợp u lympho ác tính không Hodgkin biểu hiện tại não.

Xạ phẫu bằng dao gamma cổ điển, hoặc dao gamma quay cho những bệnh nhân  u lympho ác tính không Hodgkin biểu hiện tại não có kích thước u nhỏ hơn 5cm. Liều trung bình 18-20Gy.

Phẫu thuật

Đóng vai trò quan trọng trong điều trị một số biến chứng như: tắc ruột, u chèn ép...

U lympho ác tính không Hodgkin đường tiêu hóa: đại tràng, dạ dày... có thể chỉ định cắt u sau đó điều trị hóa chất theo phác đồ trên.

TIÊN LƯỢNG

Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI - International Prognostic Index)

Dựa trên các yếu tố nguy cơ cao bao gồm: Tuổi >60, giai đoạn bệnh III-IV, LDH cao hơn giá trị bình thường, ≥2 vị trí tổn thương ngoài hạch, tổng trạng (theo ECOG) ≥2.

Nhóm nguy cơ thấp có ≤1 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung bình thấp có 2 yếu tố;

Nhóm nguy cơ trung bình - cao có 3 yếu tố; Nhóm nguy cơ cao có ≥4 yếu tố.

Tuy vậy, IPI còn hạn chế trong một số thể u lympho không Hodgkin như: U lympho tế bào T ngoại vi ở gan, lách, ruột, tiên lượng rất xấu dù thuộc nhóm nguy cơ thấp theo IPI.

Chỉ số tiên lượng đối với u lympho thể nang (FLIPI- Follicular lymphoma International Prognostic Index):

Dựa trên các yếu tố nguy cơ cao bao gồm: Tuổi >60, giai đoạn bệnh III/IV, Hgb <120G/L, số lượng hạch vùng >4, LDH cao hơn giá trị bình thường.

Nhóm nguy có thấp có ≤1 yếu tố; Nhóm nguy cơ trung bình có 2 yếu tố; Nhóm nguy cơ cao có ≥3 yếu tố.

THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Các trường hợp đặc biệt: xuất hiện hạch to, sốt, gầy sút cân… phải tái khám ngay.

Với nhóm tiến triển nhanh:

Tái khám: 1 tháng/lần trong năm đầu. 3 tháng/ lần trong năm thứ hai.

Sau đó 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp.

Sau đó 1 năm/lần.

Với nhóm tiến triển chậm:

Tái khám: 3 tháng/lần trong năm đầu.

4 tháng/lần trong năm thứ 2, 6 tháng/ lần trong năm thứ 3.

Sau đó 1 năm/lần.

Với mỗi lần tái khám:

Khám lâm sàng: Chú ý các triệu chứng lâm sàng, hạch to, gan to, lách to.

Xét nghiệm: Tổng phân tích tế bào máu, sinh hóa máu (LDH, chức năng gan, thận), chức năng tuyến giáp nếu có xạ trị vùng trước đó; CT scan bụng ngực hoặc PET, PET/CT mỗi 6 tháng trong 2 năm đầu, sau đó chụp khi có biểu hiện lâm sàng. Xét nghiệm tủy đồ ít nhất 2 năm/lần. Làm lại sinh thiết khi có hạch to trở lại hoặc xuất hiện tổn thương mới.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học. 445-446.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học

Nguyễn Bá Đức(2010). U lympho ác tính không Hodgkin. Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư. Nhà xuất bản Y học, 285-294.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư. Nhà xuất bản  Y học.

Mai Trọng Khoa (2015). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Bộ Y tế (2017). U lympho ác tính không Hodgkin, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. Nhà xuất bản Y học.

Drew Provan, et al (2009). Non-Hodgkin’s Lymphoma. Oxford Handbook of Clinical Haematology, 3th edition. pp 194-205.

Steven T. Rosen, Jane N.Winter (2006). Non-Hodgkin’s lymphoma, Cancer Management: a multidisciplinary approach, 9th edition. pp 697-748.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Non Hodgkin Lymphoma, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

World Health Organization (2018). Non Hodgkin Lymphoma. International Agency for Research on Cancer, GLOBOCAN 2018.

Kenneth Kaushansky, William J Williams (2010).“Neoplasic lymphoid diseases”, William hematology. New York, N.Y.: McGraw-Hill Education LLC. Chapter 92, 93, 94, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106.