Lơ xê mi kinh dòng lympho

Lơ xê mi kinh dòng lympho

ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi kinh dòng lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL) là bệnh lý tăng sinh lympho ác tính đặc trưng bởi sự tích lũy các tế bào lympho trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi, tủy xương và hạch. Theo xếp loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2008, tế bào bệnh lý trong lơ xê mi kinh dòng lympho luôn luôn là tế bào dòng lympho B. Trong khi đó, thể bệnh lơ xê mi kinh dòng lympho T trước đây được xếp là lơ xê mi tế bào tiền lympho T.

Bệnh gặp nhiều hơn ở châu Âu và Mỹ, ít gặp ở châu Á. Lơ xê mi kinh dòng lympho chiếm khoảng 0,8% trong tổng số các bệnh ung thư nói chung. Năm 2019, tại Mỹ có 20.720 trường hợp được chẩn đoán mắc mới, khoảng 3.930 trường hợp tử vong do  bệnh. Tỷ lệ mắc lơ xê mi kinh dòng lympho trung bình tại Mỹ là 2,7/100.000 người, tỷ lệ này dao động từ <1 đến 5,5/100.000 người trên toàn thế giới. Bệnh hay gặp ở người lớn tuổi, nam nhiều hơn nữ (gấp khoảng 2,8 lần).

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định

Lâm sàng

Khoảng 20% người bệnh không có triệu chứng gì tại thời điểm chẩn đoán, mà thường được phát hiện tình cờ bởi sự tăng tế bào lympho trong máu ngoại vi không giải thích được. Một số trường hợp khác chỉ có dấu hiệu mệt mỏi hoặc hạn chế hoạt động  thể lực. Ở giai đoạn muộn, người bệnh có thể sụt cân, nhiễm trùng tái diễn, xuất huyết do giảm tiểu cầu và thiếu máu.

Trên 80% số người bệnh có hạch to, phần lớn ở vùng cổ, thượng đòn và nách. Kích thước hạch rất đa dạng, có thể từ một hạch rất nhỏ cho đến nhiều hạch lớn. Các hạch không đau, không dính với nhau, mật độ chắc. Một tỷ lệ khá lớn người bệnh có hạch ổ bụng có thể phát hiện được trên siêu âm hay khi chụp cắt lớp vi tính.

Lách to xuất hiện ở 50% số người bệnh, lách to mức độ nhẹ đến vừa. Đôi khi lách to có thể gây cường lách biểu hiện thiếu máu và giảm tiểu cầu.

Gan to ít gặp hơn, một số trường hợp dẫn đến suy giảm chức năng gan.

Thâm nhiễm ngoài hạch là triệu chứng ít gặp, một số trường hợp có biểu hiện viêm mũi mạn tính do hiện tượng thâm nhiễm của các tế bào lơ xê mi kinh dòng lympho.

Thường có thiếu máu, nhưng xuất hiện muộn hơn và nặng dần nên người bệnh ít để ý.

Xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu.

Nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu hạt trung tính. Người bệnh dễ bị nhiễm các loại virus, nấm tái diễn.

Nhìn chung, các triệu chứng lâm sàng tiến triển từ từ trong một thời gian dài, rất mờ nhạt, người bệnh ít để ý tới.

Cận lâm sàng

Máu ngoại vi

Tăng số lượng tuyệt đối tế bào lympho trên 5G/L, tuy nhiên hầu hết tăng trên 10G/L, một số người bệnh tăng cao trên 100G/L. Về hình thái, những tế bào này giống như lympho trưởng thành trong máu ngoại vi, ngoài ra có thể có một số tế bào lympho kích thước lớn dạng tiền lympho nhưng không vượt quá 55% tổng số tế bào lympho.

Nồng độ hemoglobin giảm, càng về sau thể hiện càng rõ; hồng cầu bình sắc, kích thước bình thường.

Số lượng tiểu cầu lúc đầu có thể bình thường, về sau giảm dần.

Bạch cầu hạt giảm nặng.

Tủy xương

Dòng lympho chiếm trên 30% các tế bào có nhân trong tủy xương. Hình ảnh các tế bào lympho xâm lấn một phần hoặc toàn bộ tổ chức tủy sinh máu. Ở giai đoạn muộn thường thấy kiểu xâm lấn lan tỏa.

Hạch

Tổ chức hạch bị phá hủy bởi các tế bào xâm lấn, đó là các tế bào lympho nhỏ hình dạng giống như trong máu ngoại vi. Cấu trúc mô bệnh học tương tự như u lympho tế bào nhỏ độ ác tính thấp.

Xét nghiệm miễn dịch

Các tế bào lơ xê mi kinh dòng lympho thường dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và một trong hai loại chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda; âm tính với CD10, CD103.

Nghiệm pháp Coombs trực tiếp dương tính ở những người bệnh có biểu hiện hoặc tiềm ẩn nguy cơ tan máu tự miễn.

Có thể giảm nồng độ các globulin miễn dịch và suy giảm chức năng của tế bào T trong giai đoạn bệnh tiến triển.

Điện di protein huyết thanh có thể gặp hình ảnh globulin miễn dịch đơn dòng (khoảng 5% người bệnh).

Một số bất thường di truyền tế bào trong lơ xê mi kinh dòng lympho

Nhóm tiên lượng tốt: del 13q; đột biến gen Rb, Mir-15a, Mir-16-1.

Nhóm tiên lượng xấu: trisomy 12q, del 11q, del 17p, del 6q; đột biến gen P53, ATM, MDM2.

Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen..

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Theo tiêu chuẩn cập nhật (2008) của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, chẩn đoán  xác định CLL đòi hỏi đồng thời 2 tiêu chuẩn sau:

Số lượng tế bào lympho B trưởng thành, kích thước nhỏ trong máu ngoại vi tăng trên 5G/L, tỷ lệ prolymphocyte ≤55%.

Chứng minh được tính chất đơn dòng của lympho B trong máu ngoại vi bằng kỹ thuật flow cytometry: dương tính mạnh với CD5, CD19, CD23; dương tính yếu với CD20, CD79b, immunoglobulin bề mặt và kappa hoặc lambda.

Chẩn đoán phân biệt

U lympho tế bào nhỏ: Hạch to nhiều, lách to, tế bào lympho máu ngoại vi <5G/L, chẩn đoán xác định bằng sinh thiết và hóa mô miễn dịch tổ chức hạch.

Tăng sinh lympho B đơn dòng: Tăng sinh lympho B máu ngoại vi nhưng <5G/L, không thiếu máu, không giảm tiểu cầu, hạch và lách không to.

Lơ xê mi tế bào tiền lympho B: Tỷ lệ tế bào tiền lympho B >55% ở máu ngoại vi và tủy xương, hình thái tế bào lớn hơn, non hơn, có thể có hạt nhân.

Lơ xê mi tế bào tóc: Có tế bào “tóc” ở máu ngoại vi, CD5 âm tính, bạch cầu mono thường giảm.

U lympho tế bào lympho-plasmo: Tế bào lympho máu ngoại vi có thể bình thường hoặc tăng ít, sinh thiết hạch thấy tế bào lympho-plasmo, CD5 và CD23 âm tính.

Chẩn đoán giai đoạn

Hiện nay có 2 hệ thống được sử dụng rộng rãi trên thế giới:

Bảng 1. Giai đoạn theo Rai (1975)

Nguy cơ	Giai đoạn	Triệu chứng
Thấp	0	Tăng tế bào lympho
Trung bình	1	Tăng tế bào lympho và hạch to
	2	Tăng tế bào lympho và gan/lách to kèm theo hạch to hoặc không
Cao	3	Tăng tế bào lympho và Hb <11g/dL kèm theo gan, lách, hạch to hoặc không
	4	Tăng tế bào lympho và tiểu cầu <100G/L kèm theo gan, lách, hạch to hoặc không

Bảng 2. Giai đoạn theo Binet (1981)

Giai đoạn	Triệu chứng
A	Hb ≥10g/dL, tiểu cầu ≥100G/L, <3 nhóm hạch to
B	Hb ≥10g/dL, tiểu cầu ≥100G/L, ≥3 nhóm hạch to
C	Hb <10g/dL hoặc tiểu cầu <100G/L bất kể gan lách hạch to hay không

ĐIỀU TRỊ

Điều trị đặc hiệu

Với những người bệnh giai đoạn sớm, bệnh ổn định (Binet A, B và Rai 0, I, II không có biểu hiện tiến triển của bệnh) thì không cần thiết phải điều trị ngay, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm 3 tháng 1 lần.

Chỉ định điều trị hóa chất với những người bệnh giai đoạn Binet A, B và Rai 0, I, II có dấu hiệu bệnh tiến triển; Binet C và Rai III, IV.

Biểu hiện tiến triển của bệnh gồm: triệu chứng B, thiếu máu và giảm tiểu cầu do xâm lấn tủy xương, gan lách hạch to nhiều, thời gian tăng gấp đôi số lượng tế bào lympho dưới 6 tháng (với người bệnh có số lượng tế bào lympho >30G/L), tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch đáp ứng kém với corticoid.

Phác đồ cho người bệnh dưới 70 tuổi, chức năng tim gan thận bình thường

Phác đồ FR (Fludarabine - rituximab):

Fludarabine 25mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3, 4, 5.

Rituximab 375mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1.

Chu kỳ 28 ngày

Phác đồ FCR (Fludarabine - Cyclophosphamide - rituximab):

Fludarabine 25mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3.

Cyclophosphamide 250mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3.

Rituximab 375mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1.

Chu kỳ 28 ngày

Lưu ý:

Các phác đồ trên có thể dùng tối đa đến 6 đợt (tùy theo đáp ứng của từng người bệnh). Khoảng cách giữa 2 đợt điều trị thường là 28 ngày.

Phác đồ PCR (Pentostatin٭ - cyclophosphamide - rituximab).

Chu kỳ 21 ngày

Rituximab 375mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1.

Cyclophosphamide 600mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Pentostatin٭ 4mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1.

Phác đồ BR (Bendamustine - rituximab).

Chu kỳ 28 ngày

Chu kỳ 1

Rituximab 375mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Bendamustine 70mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2.

Từ chu kỳ 2-6

Rituximab 500mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1

Bendamustine 70mg/m² da, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2.

Chlorambucil

40mg/m ² da, uống ngày 1, chu kỳ 28 ngày. Tối đa 12 chu kỳ. Hoặc:

0,3mg/kg, uống ngày 1-5, chu kỳ 28 ngày. Hoặc:

0,1mg/kg, uống hằng ngày, chu kỳ 28 ngày cho đến khi bệnh tiến triển.

Chlorambucil - obinutuzumab

Chu kỳ 1

Ngày 1: Obinutuzumab 100mg, truyền tĩnh mạch kết hợp với chlorambucil 0,5mg/kg, uống.

Ngày 2: Obinutuzumab 900mg, truyền tĩnh mạch

Ngày 8: Obinutuzumab 1.000mg, truyền tĩnh mạch

Ngày 15: Obinutuzumab 1.000mg, truyền tĩnh mạch, kết hợp chlorambucil 0,5mg/kg, uống.

Từ chu kỳ 2-6

Ngày 1: Obinutuzumab 1.000mg, truyền tĩnh mạch, kết hợp chlorambucil 0,5mg/kg, uống.

Ngày 15: Chlorambucil 0,5mg/kg, uống.

Alemtuzumab٭

Ngày 1: Alemtuzumab٭ 3mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ

Ngày 2: Alemtuzumab٭ 10mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ

Ngày 3 hoặc 5: Alemtuzumab٭ 30mg, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ.

Duy trì truyền hàng tuần (thứ 2/ thứ 4/ thứ 6), tối đa 12 tuần.

Ofatumumab٭.

Chu kỳ 28 ngày

Chu kỳ 1:

Ofatumumab٭ 300mg, truyền tĩnh mạch ngày 1

Ofatumumab٭ 1.000mg, truyền tĩnh mạch ngày 8

Từ chu kỳ 2:

Ofatumumab٭ 1.000mg, truyền tĩnh mạch ngày 8.

Điều trị đến lúc bệnh đáp ứng hoặc tối đa 12 chu kỳ

Ibrutinib

Ibrutinib 420mg, uống hằng ngày cho đến khi độc tính không chấp nhận được hoặc bệnh tiến triển.

Idelalisip

Idelalisip 150mg, ngày uống 2 lần.

Duvelisib٭

Duvelisib٭ 25mg, ngày uống 2 lần

Lenalidimide ± rituximab. Chu kỳ 21 ngày

Lenalidimide 10mg, uống hàng ngày

Aspirin 81mg, uống hàng ngày

Rituximab 375mg/m², truyền tĩnh mạch hàng tuần chu kỳ 1, 2, sau đó hàng tháng từ chu kỳ 3-12.

Venetoclax٭

Venetoclax٭ liều khởi đầu 20mg, uống hàng ngày, chỉnh liều hàng tuần lên 50mg, 100mg, 200mg, liều tối da 400mg. Uống đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được.

Venetoclax٭ kết hợp obinutuzumab

Chu kỳ 1:

Ngày 1: Obinutuzumab 100mg, truyền tĩnh mạch

Ngày 2: Obinutuzumab 900mg, truyền tĩnh mạch

Ngày 8, 15: Obinutuzumab 1.000mg, truyền tĩnh mạch

Ngày 22: venetoclax٭, uống, chỉnh liều hàng tuần khởi đầu từ 20mg đến 400mg trong 5 tuần (hết chu kỳ 2).

Chu kỳ 2:

Ngày 1: Obinutuzumab 1.000mg, truyền tĩnh mạch

Chu kỳ 3-6:

Ngày 1: Obinutuzumab 1.000mg, truyền tĩnh mạch

Ngày 1-28: Venetoclax٭ 400mg uống hàng ngày

Chu kỳ 7-12:

Ngày 1-28: Venetoclax٭ 400mg uống hàng ngày

Điều trị duy trì: có thể điều trị duy trì bằng thuốc chlorambucil uống 2mg/ngày.

Phác đồ cho người bệnh trên 70 tuổi

Phác đồ ibrutinib 420mg, uống hàng ngày cho đến khi bệnh tiến triển.

Phác đồ chlorambucil 2-4mg uống hàng ngày.

Phác đồ fludarabine 25mg/ngày + cyclophosphamide 250mg/ngày x 3 ngày.

Phác đồ bendamustine 70-90mg/m² da x 2 ngày.

Phác đồ alemtuzumab٭ 30mg, truyền tĩnh mạch, 3 lần/tuần hoặc hàng ngày. Tối đa 12 tuần.

Bệnh đáp ứng có thể chuyển sang uống duy trì chlorambucil 2mg/ngày.

Điều trị biến chứng

Tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu miễn dịch do xuất hiện tự kháng thể

Methylprednisolone: 2-4mg/kg cân nặng/ngày, giảm dần liều và dừng khi người bệnh không còn biểu hiện tan máu và giảm tiểu cầu miễn dịch.

Rituximab, truyền tĩnh mạch 375mg/m² da /tuần x 4 tuần.

Cắt lách nếu điều trị nội khoa không đáp ứng.

Điều trị nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch

Kháng sinh, chống nấm, kháng virus.

Có thể dự phòng bằng truyền globulin miễn dịch.

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị (theo International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia - 2008)

Đáp ứng hoàn toàn

Số lượng lymphocyte máu ngoại vi <4G/L.

Không còn hạch to (kích thước >1,5cm).

Không còn gan lách to.

Không có triệu chứng B.

Bạch cầu trung tính >1,5G/L; Hb >110G/L; Tiểu cầu >100G/L.

Số lượng tế bào tủy trong giới hạn bình thường, dòng lympho giảm <30% các tế bào có nhân trong tủy xương.

Đáp ứng một phần

Số lượng lymphocyte máu ngoại vi giảm >50% so với trước điều trị.

Kích thước hạch giảm >50% so với trước điều trị.

Kích thước gan lách giảm >50% so với trước điều trị.

Bạch cầu trung tính >1,5G/L; tiểu cầu >100G/L hoặc tăng >50% so với trước. Huyết sắc tố >110G/L hoặc tăng >50% so với trước điều trị.

Dòng lympho xâm lấn tủy xương giảm tối thiểu 50% so với trước điều trị.

TIÊN LƯỢNG

Các yếu tố có giá trị tiên lượng trong lơ xê mi kinh dòng lympho

Yếu tố tiên lượng tốt	Yếu tố tiên lượng xấu
Giai đoạn sớm theo Rai hoặc Binet	Giai đoạn muộn theo Rai hoặc Binet
Xâm lấn kiểu khe kẽ hoặc thành nốt của lympho B trong tủy xương.	Xâm lấn kiểu lan tỏa của lympho B trong tủy xương.
Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi >12 tháng.	Thời gian tế bào lympho tăng gấp đôi <12 tháng
CD38 âm tính	CD38 dương tính

 

Yếu tố tiên lượng tốt	Yếu tố tiên lượng xấu
Đột biến các gen chuỗi nặng immunoglobulin	Không có đột biến các gen chuỗi nặng immunoglobulin
ZAP-70 âm tính	ZAP-70 dương tính
Del 13q14	Del 11q23
	Del 17p hoặc đột biến P53
	Tăng TNF-α, β2 microglobulin, LDH

THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Với những người bệnh giai đoạn sớm, bệnh ổn định (Binet A, B và Rai 0, I, II không có biểu hiện tiến triển của bệnh) thì không cần thiết phải điều trị ngay, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm 3 tháng 1 lần.

Bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn: theo dõi định kỳ 3 tháng/ lần trong 1 năm, sau đó 6 tháng trong các năm tiếp theo.

Bệnh nhân đáp ứng một phần điều trị duy trì chlorambucil: theo dõi và cấp thuốc định kỳ hàng tháng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học.(2017). Bộ Y tế. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Bá Đức (2010). Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học, 2014.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2015). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, 2015

Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. (2008), “Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines”. Blood; 111: 5446-5456.

Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. (2010), “Addition of rituximab to fludarabine and Cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial”. Lancet; 376: 1164-1174.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma, version 1.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, et al (2010). “Rituximab plus fludarabine and Cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and Cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia”. J Clin Oncol; 28: 1756-1765.

Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al (2009). “Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia”. J Clin Oncol; 27: 4378-4384.