Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt

ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia - CML) là một  bệnh ác tính hệ tạo máu thuộc nhóm hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.

Tiến trình tự nhiên của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt bao gồm 3 giai đoạn:

Giai đoạn mạn tính; (2) Giai đoạn tăng tốc; (3) Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp.

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh máu thường gặp (chiếm 5% tổng  số các bệnh tạo máu, 20-25% các bệnh lơ xê mi). Theo GLOBOCAN 2018, bệnh lơ xê mi đứng thứ 7 về tỷ lệ mới mắc và đứng thứ 5 về tỷ lệ tử vong. Năm 2018 ở Việt Nam có 6.144 ca mới mắc và 4923 ca tử vong. Bệnh gặp ở cả nam và nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 1,4/1. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, chủ yếu là tuổi trung niên trở lên.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán xác định

Lâm sàng

Giai đoạn mạn tính

Lách to là triệu chứng điển hình, gặp ở 85-90% người bệnh. Lách trong lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt thường rất to (15-20cm dưới bờ sườn). Gan to gặp trên 50% người bệnh.

Người bệnh có các triệu chứng chung của các bệnh ác tính như mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi đêm.

Biểu hiện thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa. Một số ít người bệnh có thể có biểu hiện xuất huyết do bất thường về chức năng tiểu cầu hoặc chức năng sản xuất các yếu tố đông máu của gan.

Hội chứng tăng bạch cầu với biểu hiện tắc mạch và tăng độ quánh máu tương đối thường gặp trong lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, các biểu hiện thần kinh như phù gai thị, giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thính giác, liệt v.v...).

Các biểu hiện của bệnh gút do tăng acid uric máu gặp trên một số người bệnh.

Giai đoạn tăng tốc

Người bệnh có biểu hiện lâm sàng nặng lên (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng).

Lách to không đáp ứng với điều trị.

Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp

Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho lơ xê mi cấp như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm.

Tiên lượng của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt chuyển cấp rất xấu, thời gian sống thêm ngắn (trung bình từ 3 tháng đến 2 năm kể cả khi điều trị đa hoá trị liệu tích cực).

Cận lâm sàng

Giai đoạn mạn tính

Máu ngoại vi: Thiếu máu (thường là nhẹ hoặc vừa) bình sắc, kích thước hồng  cầu bình thường. Số lượng bạch cầu tăng cao (thường trên 50 G/L). Gặp đủ các tuổi dòng bạch cầu hạt trong máu ngoại vi. Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào  và tiền tuỷ bào dưới 15%. Tăng tỷ lệ bạch cầu đoạn ưa acid và bạch cầu đoạn ưa base. Số lượng tiểu cầu tăng trên 450 G/L (gặp trong khoảng 50-70% trường hợp).

Tuỷ xương: Tuỷ giàu tế bào (số lượng tế bào tuỷ trên 100 G/L). Tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi. Tỷ lệ dòng bạch cầu hạt: Dòng hồng cầu (tỷ lệ M:E) trên 10:1 (bình thường là 3-4:1). Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%.

Xét nghiệm NST Ph và/hoặc gen bcr-abl: Dương tính trên khoảng 90-95% trường hợp.

Xét nghiệm sinh học phân tử: Giải trình tự nhiều gen.

Nồng độ axit uric máu: Tăng trên 40-60% người bệnh.

Giai đoạn tăng tốc

Máu ngoại vi: Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20%. Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin. Số lượng tiểu cầu có thể tăng hoặc bắt đầu có xu hướng giảm.

Tuỷ xương: Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu. Xu hướng tăng tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20%.

Lưu ý: Giai đoạn tăng tốc cần được theo dõi định kỳ mang tính động học để xác định xu thế và thời điểm chuyển thành lơ xê mi cấp của người bệnh.

Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp

Máu ngoại vi: Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥20%. Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin. Giảm tiểu cầu.

Tuỷ xương: Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu. Tăng sinh các tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥20%.

Chẩn đoán xác định

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng (triệu chứng lách to điển hình, thiếu máu, gan to, biểu hiện tắc mạch v.v…).

Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi có số lượng bạch cầu tăng cao và gặp đủ các lứa tuổi của dòng bạch cầu hạt, có thể có tăng bạch cầu hạt ưa acid và ưa base.

Xét nghiệm tuỷ đồ cho thấy tình trạng tủy giàu tế bào, có sự tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi.

Xét nghiệm NST Ph1 và/hoặc gen tổ hợp bcr-abl dương tính.

Chẩn đoán phân biệt

Phản ứng giả lơ xê mi: Biểu hiện nhiễm trùng nặng, số lượng bạch cầu tăng vừa phải (thường dưới 50 G/L), không gặp các tuổi đầu dòng của dòng bạch cầu hạt trong máu, có hiện tượng non hóa của tế bào bạch cầu dòng hạt (tỷ lệ tế bào non tương đối thấp, thường khoảng từ 5% đến dưới 20%), không có sự tăng sinh ác tính dòng bạch cầu hạt trong tuỷ xương, NST Ph/gen bcr-abl âm tính. Khi hết nhiễm trùng, số lượng bạch cầu dần trở về bình thường.

Các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính (xem bảng xếp loại bệnh tăng sinh tủy mạn ác tính của WHO 2008 dưới đây). Dấu hiệu phân biệt chủ yếu là NST Ph và/hoặc gen bcr-abl dương tính.

Bảng xếp loại MPNs của WHO năm 2008: Nhóm bệnh lý tăng sinh tủy ác tính (Myeloproliferative neoplasms -MPNs)

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt

Đa hồng cầu nguyên phát

Tăng tiểu cầu tiên phát

Xơ tủy vô căn

Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính

Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt ưa acid

Hội chứng tăng bạch cầu hạt ưa acid

Bệnh tế bào mast (Mast cell disease)

MPNs khác, không xếp loại

Trong các bệnh nêu trên, cần đặc biệt chú ý chẩn đoán phân biệt lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt với các bệnh sau:

Đa hồng cầu nguyên phát ở giai đoạn muộn khi biểu hiện chủ yếu không còn là tăng số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin (thậm chí các chỉ số này còn giảm) mà chủ yếu là tăng tiểu cầu và xơ tủy. Dấu hiệu phân biệt chủ yếu là NST Ph và/hoặc gen bcr-abl dương tính, biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm ban đầu của bệnh khi chẩn đoán xác định.

Tăng tiểu cầu tiên phát, nhất là đối với lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt sau một thời gian điều trị bằng hydroxyurea, khi số lượng bạch cầu không còn tăng cao nhưng  số lượng tiểu cầu còn cao đi kèm với tình trạng xơ tủy rõ. Dấu hiệu phân biệt chủ yếu là NST Ph và/hoặc gen bcr-abl dương tính và biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm ban đầu của bệnh khi chẩn đoán xác định.

ĐIỀU TRỊ

Giai đoạn mạn tính và tăng tốc

Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase

Lựa chọn điều trị thứ nhất hiện nay là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase. Mục tiêu điều trị là đạt được và duy trì tình trạng lui bệnh mức độ phân tử.

Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: Imatinib, liều khởi đầu 400mg/ngày, có thể tăng liều 600mg, 800mg hoặc giảm liều 300mg tùy đáp ứng và khả năng dung nạp của thuốc.

Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 như nilotinib hoặc dasatinib٭ làm lựa chọn điều trị bước 1. Liều khởi đầu nilotinib được khuyến cáo là 300mg x 2 lần/ngày nếu là lựa chọn điều trị bước 1. Dasatinib٭ liều 100mg, uống hàng ngày, có thể tăng liều 140mg/ngày.

Ngoài ra, trong trường hợp có kháng thuốc với imatinib, có thể chuyển sang sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 như nilotinib hoặc dasatinib٭, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Đối với người bệnh sử dụng nilotinib là lựa chọn điều trị thứ 2, hoặc điều trị trong giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp, liều khởi đầu có thể tăng lên 400mg x 2 lần/ngày nếu cần thiết. Dasatinib٭ liều 100mg, uống hàng ngày, có thể tăng liều 140mg/ngày.

Phác đồ kê đơn thuốc Imatinib và theo dõi đáp ứng điều trị

Liều dùng ban đầu: 400mg/ngày (4 viên hàm lượng 100mg/ngày) với người bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt giai đoạn mạn tính; 600-800mg/ngày ở giai đoạn tăng tốc, 800mg/ngày ở giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp.

Tạm thời ngừng thuốc: Khi người bệnh có 1 trong các biểu hiện tác dụng phụ sau:

Phản ứng phụ huyết học:

Giảm bạch cầu hạt độ 3-4 (số lượng bạch cầu hạt trung tính <1G/L): Tạm dừng thuốc. Bắt đầu lại với liều như cũ nếu số lượng bạch cầu đoạn trung tính phục hồi >1G/L trong vòng 2 tuần hoặc giảm liều còn 300mg/ngày uống một lần nếu số lượng bạch cầu đoạn trung tính giảm <1G/L kéo dài >2 tuần.

Giảm tiểu cầu độ 3-4 (số lượng tiểu cầu <50G/L): Tạm dừng  thuốc. Bắt đầu lại với  liều  như  cũ  nếu  số  lượng  tiểu  cầu  phục  hồi >50G/L trong 2 tuần, hoặc giảm liều còn 300mg/ngày uống một lần nếu số  lượng tiểu  cầu <50G/L kéo dài trên 2 tuần.

Phản ứng phụ không phải huyết học:

Tăng nồng độ bilirubin và/hoặc men gan độ ≥ 3: Tạm dừng thuốc đến khi nồng độ trở về độ ≤ 1 (tăng nồng độ bilirubin >3 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc men gan >5 lần giới hạn trên của mức bình thường).

Tăng liều thuốc: Nếu sau 3 tháng không đạt đáp ứng về huyết học, hoặc sau 12 tháng không đạt đáp ứng về tế bào di truyền, làm xét nghiệm đột biến kháng thuốc. Nếu không có đột biến kháng thuốc hoặc thì tăng liều lên 600-800mg/ngày, sau 6 tháng đánh giá lại.

Theo dõi đáp ứng điều trị bằng xét nghiệm:

Tủy đồ và NST Ph (công thức NST và/hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị.

Định lượng gen bcr-abl (kỹ thuật PCR định lượng) từ lúc chẩn đoán và mỗi 3 tháng trong quá trình điều trị để lượng hóa mức độ lui bệnh phân tử. Nếu không có  điều kiện xét nghiệm PCR định lượng có thể dùng kỹ thuật PCR định tính đối với gen bcr-abl sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị để sơ bộ đánh giá tình trạng lui bệnh phân tử.

Phát hiện đột biến gen bcr-abl kháng thuốc khi người bệnh không đáp ứng với điều trị bằng kỹ thuật giải trình tự gen để cân nhắc chuyển từ imatinib sang các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase thế hệ 2 (nilotinib hoặc dasatinib٭); hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (ví dụ nếu phát hiện đột biến T315I). Nilotinib được khuyến cáo là 300mg x 2 lần/ngày, có thể tăng lên 400mg x 2 lần/ngày nếu cần thiết. Hoặc sử dụng dasatinib٭ liều 100mg, uống hàng ngày, có thể tăng liều 140mg/ngày.

Các thuốc điều trị khác

Hydroxyurea

Khởi đầu bằng liều 30-60mg/kg cân nặng cơ thể/ngày.

Giảm liều tùy theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20mg/ngày) khi số lượng bạch cầu trở về giá trị bình thường. Duy trì điều trị trong suốt giai đoạn mạn tính của bệnh để giữ số lượng bạch cầu trong giới hạn bình thường hoặc cao hơn bình thường ở mức độ vừa phải (không gây nguy cơ tắc mạch cho người bệnh).

Mục tiêu điều trị là đạt được và duy trì tình trạng lui bệnh về huyết học.

Interferon-α

Liều khởi đầu 5 MU/m²/ngày.

Người bệnh cần tiếp tục điều trị trong vòng 3 năm sau khi đạt tình trạng lui bệnh về tế bào di truyền.

Sau thời điểm này, có thể giảm liều Interferon- rồi dừng thuốc và xét nghiệm nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) mỗi 6 tháng.

Ponatinib٭ đơn trị: 45mg/ngày đến khi bệnh tiến triển.

Ghép tế bào gốc tạo máu

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA là phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả năng tiến tới khỏi bệnh.

Chỉ định khi người bệnh không đáp ứng với thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase.

Điều trị hỗ trợ

Truyền máu trong trường hợp thiếu máu (nồng độ hemoglobin dưới 90G/L). Cần hạn chế chỉ định truyền máu khi người bệnh có số lượng bạch cầu máu ngoại vi còn cao trên 100G/L để tránh làm tăng nguy cơ tắc mạch.

Bổ sung dịch bằng đường uống (2-3 lít nước/m² hàng ngày), kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu cưỡng bức phòng ngừa hội chứng ly giải u.

Allopurinol đường uống 300mg/ngày để phòng ngừa và điều trị tình trạng tăng acid uric máu.

Phòng ngừa và điều trị các biến chứng do tăng độ quánh máu bằng hoá trị liệu (hydroxyurea đơn độc hoặc phối hợp với cytarabin) và/hoặc kết hợp với phương pháp gạn tách bạch cầu bằng máy tách tế bào tự động.

Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp

Trong giai đoạn chuyển cấp của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, cần điều trị như đối với lơ xê mi cấp (đa hoá trị liệu và ghép tuỷ đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase.

Có thể tham khảo các phác đồ điều trị lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt chuyển cấp dòng tủy như: Điều trị tấn công bằng phác đồ “3+7”, củng cố bằng phác đồ HIDAC, phác đồ FLAG, FLAG-IDA, v.v… Với lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt chuyển cấp dòng lympho có thể dùng các phác đồ tiêu chuẩn điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho  phối hợp với imatinib (liều 600-800mg/ngày).

Phác đồ FLAG-IDA:

Fludarabin 25-30mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1-5

Cytarabine 2.000mg/m², truyền tĩnh mạch ngày 1-5

G-CSF 300mg/ngày tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục hồi bạch cầu đoạn trung tính trên 1,5 G/L

Idarubicin 10mg/m²/ngày đường tĩnh mạch ngày 1-3.

Phác đồ HIDAC: phác đồ “3+7”, củng cố bằng cytarabine liều cao 4 đợt. Cụ thể như sau:

Phác đồ"3+7":

Daunorubicin 60mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3

Cytarabine 100-200mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7.

Phác đồ cytarabine liều cao: cytarabine 3.000mg/m²/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5.

Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị

Tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn về huyết học:

Số lượng bạch cầu <10G/L; không còn bạch cầu hạt tuổi trung gian.

Số lượng tiểu cầu <450G/L.

Lách không to, lâm sàng ổn định.

Tiêu chuẩn đáp ứng về tế bào di truyền:

Đáp ứng hoàn toàn: Ph(+) 0%.

Đáp ứng nhiều: Ph(+) 1%-35%.

Đáp ứng một phần: Ph(+) 36%-65%.

Đáp ứng tối thiểu: Ph(+) 66%-95%.

Không đáp ứng: Ph(+) >95%.

Tiêu chuẩn đáp ứng mức độ phân tử:

Đáp ứng sâu ở mức không phát hiện thấy bản phiên mã của gen bcr-abl (còn gọi là đáp ứng hoàn toàn mức độ phân tử): Khi xét nghiệm PCR định lượng (với độ nhạy ít nhất 4,5 log dưới mức đường chuẩn) không tìm thấy mRNA của gen bcr-abl.

Đáp ứng không hoàn toàn: Số lượng mRNA của gen bcr-abl giảm ít nhất 3 log dưới mức đường chuẩn (dưới 0,1%).

TIÊN LƯỢNG

Trước kia, giai đoạn mạn tính của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt thường kéo dài 3-5 năm. Sau đó người bệnh chuyển sang giai đoạn tăng tốc và nhanh chóng chuyển thành lơ xê mi cấp. Tiên lượng người bệnh chuyển cấp rất xấu, thời gian sống thêm thường không quá 1 năm. Trong giai đoạn mạn tính, người bệnh cũng có thể tử vong nếu có biến chứng tắc mạch nặng.

Ngày nay, việc sử dụng phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại và điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng người bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt được cải thiện mạnh mẽ. Người bệnh có thể sống thêm 10 năm hoặc lâu hơn nữa, với khả năng điều trị khỏi bệnh bằng ghép tế bào gốc tạo máu.

THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Theo dõi đáp ứng điều trị bằng xét nghiệm:

Tủy đồ và NST Ph (công thức NST và/hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị.

Định lượng gen bcr-abl (kỹ thuật PCR định lượng) từ lúc chẩn đoán và mỗi 3 tháng trong quá trình điều trị để lượng hóa mức độ lui bệnh phân tử. Nếu không có  điều kiện xét nghiệm PCR định lượng có thể dùng kỹ thuật PCR định tính đối với gen bcr-abl sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị để sơ bộ đánh giá tình trạng lui bệnh phân tử.

Phát hiện đột biến gen bcr-abl kháng thuốc khi người bệnh không đáp ứng với điều trị bằng kỹ thuật giải trình tự gen để cân nhắc chuyển từ imatinib sang các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase thế hệ 2 (nilotinib hoặc dasatinib٭); hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (ví dụ nếu phát hiện đột biến T315I).

Theo dõi các tác dụng phụ của thuốc.

Khám lâm sàng

Xét nghiệm công thức máu, sinh hóa chức năng gan thận…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. (2017). Bộ Y tế Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Bá Đức(2010). Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học, 285-294.

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học, 2014.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2015). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, 2015.

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G et al (2013). European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Blood;122(6):872-84.

Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. European LeukemiaNet (2017). Chronic myeloid leukaemia. Lancet 2007; 370: 342-350.

Hughes T, Deininger M, Hochhaus A et al (2006). Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR- ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood; 108: 28-37.

National Comprehensive Cancer Network (2019). Chronic myelogenous leukemia, version 1.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

Vardiman JW, Melo JV, Baccarani M, Thiele J (2019). Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues 2008. Am J Clin Pathol; 132(2): 250-60.