Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Hội chứng Digeorge

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em: Hội chứng Digeorge

BS.Nguyễn Thu Hà

TS.Vũ Chí Dũng

ĐỊNH NGHĨA

Hội chứng DiGeorge hay còn gọi là hội chứng mất đoạn 22q11 là một trong những hội chứng mất đoạn nhỏ thường gặp nhất ở người. Tỉ lệ mắc bệnh 1/4000, tương đương giữa nam và nữ.

NGUYÊN NHÂN

Hội chứng mất đoạn 22q11 là sự mất đoạn từ 1,5 đến 3 Mb trên nhánh dài (q) của nhiễm sắc thể số 22. Đây là kiểu mất đoạn nhiễm sắc thể thường gặp nhất ở người.

Trên lâm sàng có thể có một số hội chứng lâm sàng riêng biệt, chủ yếu là DiGeorge, Shprintzen hoặc Velocardiofacial và Conotruncal. Việc chẩn đoán thường bị trì hoãn từ vài tháng hoặc vài năm, một phần do các bác sĩ chuyên khoa có thể không đánh giá được mối liên hệ di truyền giữa các khuyết tật khác nhau. 

Việc mất đoạn có thể tự phát trong 85% các trường hợp hoặc di truyền từ bố mẹ bị bệnh. Bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, do đó với nguy cơ xuất hiện ở đời con là 50%. Nguy cơ mắc bệnh từ người bố hoặc mẹ bình thường, nhưng mang mất đoạn nhiễm sắc thể ở tế bào noãn hoặc tinh trùng (đột biến tế bào mầm sinh dục) là 1%. 

TRIỆU CHỨNG 

Triệu chứng lâm sàng

Đây là một bệnh lý có tổn thương đa cơ quan và đặc điểm về tuổi được coi là triệu chứng đầu tiên. Mức độ nặng của bệnh rất khác nhau giữa các bệnh nhân và các thành viên trong gia đình. 

Thay đổi đặc điểm khuôn mặt thường rất tinh tế trong giai đoạn sơ sinh, đôi khi rất khó nhận ra. Thường trẻ có khuôn mặt dài hẹp, mắt hình quả hạnh nhân, mũi củ hành, miệng nhỏ, tai gấp nếp, hộp sọ không cân xứng do dính khớp sọ. 

Tim bẩm sinh gặp ở khoảng 50 - 85% các trường hợp. Chủ yếu là tứ chứng Fallot, hẹp động mạch phổi, MAPCA (tuần hoàn bàng hệ chủ phổi) hoặc gián đoạn quai động mạch chủ. Ngoài ra, có thể suy tim sớm do thông liên thất shunt lớn. 

Hạ canxi máu gặp ở khoảng 30 đến 60%. Biểu hiện như bồn chồn, co giật, thở rít, xét nghiệm sinh hoá có suy tuyến cận giáp, thường được phát hiện sau sinh, khi phẫu thuật tim, dậy thì hoặc khi mang thai. Men răng yếuvà dễ bị sâu răng.

Rối loạn miễn dịch ảnh hưởng đến đa số các bệnh nhân, nhưng tương đối nhẹ. Chỉ khoảng 1% các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, cần đến ghép tuyến ức. Nhiễm trùng đường hô hấp trên tái diễn thường tăng cùng với khe hở vòm họng. (VPI). Các bệnh tự miễn dịch như viêm khớp dạng thấp vị thành niên,  viêm khớp, giảm tế bào máu, bệnh celiac và bệnh lý tuyến giáp.

Bú hay ăn kém là triệu chứng khá phổ biến, khoảng 40%. Nguyên nhân thường gặp bao gồmdị tật vòm miệng (14%), trào ngượcdạ dày - thực quản, khó nuốt (10%) có thể liên quan đến lõm ngực, suy tim, vàchậm phát triển. Bệnh cũng ảnh hưởng đến tăng trưởng. 40% bệnh nhân có chiều cao và cân nặng dưới 3 bách phân vị trong năm đầu tiên. Tuy nhiên trẻ có thể bắt kịp tăng trưởng vào cuối thời thơ ấu với chiều cao dưới trung bình một chút. Tỷ lệ thừa cân và thiếu hụt hormone tăng trưởng tương đương dân số nói chung. 

Các vấn đề về ngôn ngữ và giao tiếp gặp ở khoảng ở 90%, đặc trưng bởi, thường khó khăn trong diễn đạt và chậm phát triển ngôn ngữ. Điếc là dođến viêm tai giữa và viêm tai giữa thanh dịch gặp khoảng 75% các trường hợp; 15% bị điếc thần kinh giác quan.Hầu hết trẻ đều có giảm khả năng học tập, chỉ số IQ trung bình khoảng 70. 

Các triệu chứng khác có thể gặp bao gồm táo bón và đau chân không rõ nguyên nhân. Vẹo cột sống có ý nghĩa lâm sàng tương đốiphổ biến (18%). Bệnh có thể do bất thường cấu trúc, xuất hiệnsớm hoặc muộn hơn từ 10 đến 12 tuổi, tương tự nhưvẹo cột sống vô căn ở trẻ vị thành niên. 

Rối loạn hành vi và tâm thần gặp khoảng 93%. Trong thời thơ ấu, có thể rối loạn phổ tự kỷ, tăng động giảm chú ý, tâm lý hoảng sợ, lo âu, ám ảnh, thụ động và kỹ năng xã hội kém là các triệu chứng phổ biến. Các triệu chứng loạn thần có thể xuất hiện trongthời niên thiếu. 24% bệnh nhân có thể mắc bệnh tâm thần phân liệt (người lớn). Tuổi thọ có thể bị giảm.

Các triệu chứng thường gặp của hội chứng DiGeorge

Triệu chứng		Tần suất
Tim bẩm sinh		49 -83%
	Tứ chứng Fallot	17 – 22%
	Gián đoạn quai ĐMC	14 – 15%
	Thông liên thất	13 – 14%
	Thân chung động mạch	7 – 9%
Nội tiết		60%
	Hạ Calci	50%
	Thiếu GH	4%

 

Bất thường hàm miệng		69 – 100%
	Sứt môi	9 – 11%
	Hở hàm ếch	5 – 16%
	Vùng vòm mềm-hầu bất toàn	27 – 92%
	Lưỡi gà chẻ đôi	5%
Bất thường thận		36 – 37%
	Không có/ thiểu sản	17%
	Hẹp	10%
	Trào ngược	4%
Bất thường về mắt		7 – 70%
	Tĩnh mạch võng mạc ngoằn nghèo	58%
Bất thường thần kinh		17 – 19%
	Teo não	1%
	Thiểu sản tiểu não	0,4%
Bất thường răng	Chậm mọc răng, giảm sản men răng	2,5%
Bất thường xương		17 – 19%
	Bất thường cột sống cổ	40 – 50%
	Dị tật đốt sống	19%
	Dị tật chi dưới	15%
Chậm nói		79 – 84%
Chậm phát triển tinh thần ở trẻ nhỏ		75%
Chậm phát triển tinh thần ở trẻ lớn		45%
Rối loạn hành vi / tâm thần		9 – 50%
	Tăng động giảm chú ý	25%
	Tâm thần phân liệt	6 – 30%

Các xét nghiệm cận lâm sàng

Tại thời điểm chẩn đoán

Công thức máu toàn phần

Imunoglobulin

Calci máu, chức năng tuyến giáp

Siêu âm tim, điện tim

Kiểm tra mất đoạn 22q11 ở bố mẹ hoặc anh/chị/em ruột (kĩ thuật FISH)

Siêu âm thận (thận đơn, nang thận, giãn hệ thống ống góp)

Khám thính lực và mắt

Kiểm tra vẹo cột sống khi chẩn đoán và giai đoạn sớm của tuổi vị thành niên 

Theo dõi chiều cao và cân nặng thường xuyên đến 2tuổi, và hàng năm sau đó. Các xét nghiệm liên quan đến chậm tăng trưởng cần được đánh giá đầy đủ, bao gồm cả tầm soát thiếu hụt hormone tăng trưởng. 

Nhận biết sớm các khó khăn về phát âm vàcan thiệp trị liệu ngôn ngữ nếu cần thiết. 

Đánh giá tự kỉ, tăng động giảm chú ý và các vấn đề về rối loạn hành vi trongđộ tuổi mầm non và học đường

Kiểm tra hàng năm:

Công thức máu, canxi máu, và chức năng tuyến giáp

Chiều cao và cân nặng

Theo dõi bệnh tự miễn; xét nghiệm tự kháng thểtheo chỉ định lâm sàng

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán hội chứng DiGeorge dựa trên việc xác định mất đoạn 22q11.2, đoạn mất có thể từ 1,5Mb đến 3,0Mb, tuy nhiên không có sự khác biệt về kiểu hình có thể nhận biết được giữa các kiểu mất đoạn khác nhau.

Ngày nay với sự phát triển của các phương pháp chẩn đoán về di truyền học đã làm tăng khả năng chẩn đoán hội chứng mất đoạn nhỏ phổ biến nhất này, tuy nhiên, do sự không đồng nhất trên lâm sàng của hội chứng này đã cản trở hay trì hoãn việc chẩn đoán sớm.

Vào giữa những năm 1990, kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) sử dụng một đầu dò đặc trưng cho vùng nhiễm sắc thể 22q11.2 đã được mô tả và trong nhiều năm sau đã được coi là “tiêu chuẩn vàng” để phát hiện ra mất đoạn nhỏ này.Đây cũng là phương pháp phổ biến nhất. Tuy nhiên, kết quả FISH âm tính không loại trừ hoàn toàn chẩn đoán hội chứng mất đoạn 22q11.2. 

Ngày nay, các công nghệ trong sinh học phân tử đã cho phép phát triển các phương pháp khác nhau, chẳng hạn như kỹ thuật MLPA, một phương pháp hiệu quả, nhanh chóng và độ nhạy cao để chẩn đoán hội chứng mất đoạn 22q11.2,có thể phát hiện cả các mất đoạn hoặc lặp đoạn nhỏ ở vùng này, cũng như các thay đổi ở các vùng nhiễm sắc thể khác có liên quan đến kiểu hình của hội chứng này.

Gần đây, phương pháp giải trình tự toàn bộ bộ hệ gen đã đạt được thành quả đáng kể trong lĩnh vực di truyền học, và hiện tại, kĩ thuật CMA (choromosomal microarray) là kỹ thuật tốt nhất để khảo sát sự mất đoạn 22q11.2.

ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG

Điều trị hội chứng DiGeorge cần phải phối hợp nhiều chuyên khoa. Các tổn thương hay bệnh lý cần phải được thăm khám, đánh giá và điều trị theo các chuyên khoa riêng biệt. Tuy nhiên có một số vấn đề thường gặp và biện pháp xử lí được đề cập trong bảng sau:

Viêm phổi do hít	Hút và vật lý trị liệu lồng ngực có thể cần thiết; chi nhỏ bữa và có thể phải ăn qua sonde.
Rối loạn chức năng tự chủ	Theo dõi cẩn thận trước phẫu thuật và sau phẫu thuật và tại thời điểm stress sinh học (ví dụ, nhiễm trùng, các can thiệp y tế lớn); cung cấp hỗ trợ cần thiết
Tăng nguy cơ xuất hiện biến chứng phẫu thuật của tất cả các loại so với các bệnh nhân khác (chảy máu, xẹp phổi, co giật, khó đặt nội khí quản)	Theo dõi cẩn thận trước mổ và sau mổ, bao gồm nồng độ canxi ion hóa, oxy; chuẩn bị sẵn nội khí quản nhỏ
Hẹp các dạng ống  (ví dụ: đường thở, ống sống, ống tai)	Có thể cần thiết phải đặt nội khí quản có kích thước nhỏ hơn Thường cần rửa tai thường xuyên để tối ưu hóa khả năng nghe
Lạc chỗ giải phẫu (bất cứ nơi nào)	Thăm dò và cân nhắc trước khi phẫu thuật
Bất thường giải phẫu mạch máu	Cân nhắc chụp mạch cộng hưởng từ trước tạo hình vòm họng
Nạo VA có thể làm nặng thêm tình trạng bất thường vùng vòm – hầu	Cân nhắc rủi ro / lợi ích

Can thiệp thành sau họng có thể gây ngưng thở khi ngủ	Cân nhắc nguy cơ / lợi ích
Nguy cơ hạ canxi máu tăng cao vào thời điểm stress sinh học (ví dụ: phẫu thuật, nhiễm trùng, bỏng, chu sản)	Theo dõi nồng độ canxi ion hóa và cân nhắc tăng liều vitamin D, điều trị canxi hoặc cả hai
Các yếu tố làm trầm trọng thêm tình trạng hạ calci huyết (ví dụ: rượu, đồ uống có ga, viêm tụy)	Giảm lượng rượu và đồ uống có cồn; thận trọng hơn với viêm tụy; theo dõi nồng độ canxi chặt chẽ hơn
Các phương pháp điều trị hạ calci huyết có thể gây ra bệnh nhiễm calci thận	Theo dõi cẩn thận điều trị
Co giật	Xem xét các cơn co giật cơ, cơn vắng ý thức, co giật toàn thể với sự vụng về / vấp ngã, kém tập trung hoặc ngã; Định lượng nồng độ calci và magie thấp và đảm bảo điều trị đầy đủ;  Cân nhắc thuốc chống co giật là thuốc bổ trợ cho các thuốc khác thường làm giảm ngưỡng co giật (ví dụ: clozapine, các thuốc chống loạn thần khác)
Nhạy cảm với caffeine	Giảm lượng caffeine, đặc biệt là cola, đồ uống “tăng lực” và cà phê; coi như một yếu tố góp phần gây ra lo lắng và / hoặc kích động và / hoặc run
Chậm phát triển phổ biến trong tất cả các khía cạnh củacấu trúc và chức năng	Dự đoán sự chậm phát triển và khả năng thay đổi theo thời gian, cung cấp hỗ trợ cần thiết, có thể giúp giảm thiểu sự chậm phát triển và tối đa hóa chức năng; Sự tương xứng giữa mong đợi và đòi hỏi của môi trường với khả năng xã hội và nhận thức của bệnh nhân sẽ giảm thiểu nguy cơ căng thẳng kéo dài
Tăng nhu cầu ngủ	Đi ngủ sớm, thường xuyên và ngủ nhiều giờ hơn
	những người cùng tuổi khác có thể giúp giảm bớt sự cáu kỉnh và cải thiện khả năng học tập và hoạt động Điều chỉnh môi trường để cải thiện sự ổn định và hạn chế thay đổi có thể giúp giảm lo lắng và thất vọng
Táo bón	Cân nhắc ở cả bệnh nhân bằng lời hoặc không lời là nguyên nhân gây kích động, đau hoặc cả hai; các biện pháp thông thường, bao gồm cung cấp đủ nước, tập thể dục, ăn chất xơ, thói quen đi ngoài
Xu hướng hình thành u nang	Như thường qui
Các biến chứng khi mang thai	Cân nhắc các yếu tố stressđối với từng cá nhân (ví dụ: hạ calci huyết, bệnh tim bẩm sinh ở người lớn, bệnh tâm thần, co giật và hoàn cảnh xã hội)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K, Digilio MC, Goldenberg P, Habel A, et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2011;159(2):332-9 e1.

Habel A, Herriot R, Kumararatne D, Allgrove J, Baker K, Baxendale H, et al. Towards a safety net for management of 22q11.2 deletion syndrome: guidelines for our times. Eur J Pediatr. 2014;173(6):757-65.

McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, Philip N, Swillen A, Vorstman JA, et al. 22q11.2 deletion syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15071.

Sgardioli IC, Paoli Monteiro F, Fanti P, Paiva Vieira T, Gil-da-Silva-Lopes VL. Testing criteria for 22q11.2 deletion syndrome: preliminary results of a low cost strategy for public health. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):123.