Xử trí các tình huống phức tạp trong bệnh Thalassemia

Xử trí các tình huống phức tạp trong bệnh Thalassemia

Tăng nhu cầu truyền máu

Cường giáp

Kháng thể bất thường

Tự kháng thể

Nhiễm virus khuẩn HPV-B19

Sốt

Nhiễm trùng

Yersina

Klebsiella

Phản ứng muộn sau truyền máu

Đau lưng

Loãng xương và gãy xương vi thể

Thoát vị vào đĩa đệm

Thoái hóa sụn tăng trưởng (end plate degeneration)

Thoát vị của đĩa đệm

Đau bụng chưa rõ nguyên nhân

Sỏi túi mật

Viêm tụy

Huyết khối tĩnh mạch cửa

Sỏi thận

Căng bao gan

Yersina

Đau ngực

Viêm màng ngoài tim và viêm cơ tim

Gãy xương sườn (tình trạng tủy xương dãn rộng)

Thuyên tắc phổi

Khó thở

Loạn nhịp tim

Phản ứng muộn sau truyền máu

Suy tim

Tăng áp động mạch phổi

Vàng da tăng dần

Gilberts

Tăng tán huyết

Phản ứng thuốc

Suy gan

Vọp bẻ

Giảm calci máu

Suy tuyến cận giáp

Xử trí các vấn đề phức tạp trong thalassemia

Thalassemia là một bệnh lý cần có nhiều đòi hỏi khắt khe. Bệnh nhân phải chấp nhận cuộc sống của mình gắn liền với truyền máu và thải sắt cùng với những tác dụng phụ kèm theo của chúng. Ngoài ra thalassemia cũng đặt ra nhiều thách thức cho các nhà điều trị - họ thường phải đấu tranh để giải quyết những phàn nàn của bệnh nhân bên cạnh việc chẩn đoán các vấn đề khác trong bệnh lý này. Trong chương này sẽ đề cập đến các vấn đề đó bao gồm tăng nhu cầu truyền máu, sốt, đau lưng, đau bụng, đau ngực, khó thở, vàng da tăng dần và vọp bẻ.

Tăng nhu cầu truyền máu

Phương pháp điều trị được khuyến cáo cho các bệnh nhân thalassemia thể nặng là truyền máu định kỳ, mỗi 2-5 tuần, nhằm duy trì nồng độ hemoglobin trước khi truyền máu khoảng 9-10,5 g/dl. Chế độ truyền máu như vậy giúp sự phát triển bình thường của cơ thể, cho phép người bệnh tham gia vào các hoạt động thể chất bình thường, hạn chế hoạt động của tủy xương và giảm thiểu đến mức tối đa sự tích tụ sắt trong cơ thể. Trong khi khoảng cách ngắn giữa các lần truyền máu sẽ làm giảm nhu cầu truyền máu thì cũng cần phải cân nhắc đến vài yếu tố ảnh hưởng đến sự lựa chọn thời gian giữa các lần truyền máu như lịch làm việc và học hành của người bệnh. Những nguyên nhân làm tăng tiêu thụ máu gồm cường lách, sự xuất hiện kháng thể bất thường mới, nhiễm trùng và những thay đổi lượng dung tích hồng cầu trong các đơn vị máu truyền vào người bệnh.

Cường lách

Trong suốt quá trình chăm sóc bệnh nhân thalassemia cần phải theo dõi kích thước của lách trên lâm sàng và siêu âm. Bác sĩ nên thận trọng với tình trạng cường lách vì nó thể hiện tình trạng ứ trệ máu, bắt giữ và phá hủy hồng cầu.

Cần cân nhắc chỉ định cắt lách khi lượng máu truyền hằng năm gấp 1,5 lần lượng máu truyền ở những bệnh nhân đã được cắt lách, nếu như những bệnh nhân này có cùng chế độ truyền máu và không có nguyên nhân gì gây tăng lượng tiêu thụ máu. (Những nguyên nhân làm tăng tiêu thụ máu gồm xuất hiện kháng thể bất thường mới, nhiễm trùng và sự thay đổi lượng dung tích hồng cầu  trong các đơn vị máu truyền).

Lách to sẽ đi kèm với các triệu chứng như đau 1/4 bụng trên trái, cảm giác mau no hoặc khi khối lách to đó có thể bị vỡ.

Kháng thể bất thường

Sự phát triển của một hay nhiều kháng thể chuyên biệt đối với hồng cầu (alloimmunisation) là một biến chứng thường gặp của việc truyền máu lâu dài. Do đó, điều quan trọng là phải theo dõi sát sự phát sinh của các loại kháng thể mới này ở người bệnh và loại bỏ những mẫu máu người cho có các kháng nguyên tương ứng.

Phổ biến nhất là kháng thể bất thường kháng-E, anti-C và anti- Kell. Tuy nhiên có khoảng 5-10% người bệnh có kháng thể bất thường chống lại các kháng nguyên hiếm của hồng cầu hay có kháng thể nóng hoặc lạnh không chuyên biệt và không xác định được.

Tán huyết miễn dịch là một biến chứng nghiêm trọng của việc điều trị bằng truyền máu, thường kết hợp với phản ứng kháng thể bất thường tiềm ẩn. Ngay cả những hồng cầu từ các túi máu được xem là phù hợp thì thời gian sống của chúng ngắn hơn so với bình thường và nồng độ hemoglobin cũng có thể giảm thấp hơn nhiều so với mức trước truyền máu thông thường. Quá trình phá hủy hồng cầu xảy ra ở cả hồng cầu người cho và người nhận. Steroids, các thuốc ức chế miễn dịch, immunoglobulin truyền tĩnh mạch được dùng trên lâm sàng để kiểm soát tình trạng trên mặc dù hiệu quả của chúng rất ít. Tán huyết miễn dịch cũng thường xảy ra ở các bệnh nhân bắt đầu truyền máu khi đã lớn.

Các tự kháng thể

Tán huyết tự miễn (AIHA) là một tập hợp các rối loạn đặc trưng bởi sự hiện diện của các tự kháng thể gắn kết với hồng cầu của người bệnh, dẫn đến việc phá hủy sớm hồng cầu. Đặc điểm riêng của loại kháng thể này, nhiệt độ kết hợp tối ưu của chúng và có gắn thêm bổ thể hay không – các yếu tố cấu thành này sẽ ảnh hưởng đến biểu hiện lâm sàng của bệnh. Tuy nhiên, trong tất cả các trường hợp AIHA thì các tự kháng thể này dẫn đến tình trạng đời sống hồng cầu bị rút ngắn trở lại (nghĩa là tán huyết) và khi mức độ tán huyết vượt quá khả năng tủy xương sản xuất các tế bào mới thay thế hồng cầu bị phá hủy thì sẽ xuất hiện các triệu chứng, dấu hiệu của tình trạng thiếu máu.

Nhiễm HPV-B19

Đối với các bệnh nhân đã có đời sống hồng cầu bị rút ngắn (15-20 ngày) và nồng độ hemoglobin thấp do những bệnh lý về máu như hồng cầu hình cầu, thiếu máu hồng cầu hình liềm, thiếu máu tán huyết miễn dịch và thalassemia thì khi bị nhiễm Parvovirus B19 có thể gây bất sản hồng cầu cấp tính, đe dọa đến tính mạng, thường được biết đến với tên gọi “cơn suy tủy thoáng qua” (transient aplastic crisis). Tình trạng ngưng sản xuất hồng cầu kéo dài trong vòng 5-7 ngày và về mặt huyết học thì nó sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu tán huyết mạn tính. Cần phải chú ý đến những nguy cơ bất sản này cùng với những vấn đề lâm sàng khác như viêm cơ tim – có thể xảy ra khi bị nhiễm virus.

Sốt

Sốt là tình trạng tăng thân nhiệt vượt quá sự thay đổi bình thường trong ngày. Nhiều chẩn đoán phân biệt cần đặt ra bao gồm tình trạng nhiễm vi khuẩn, virus, nấm cùng với rất nhiều các hội chứng và bệnh lý thực thể gây ra sốt.

Nhiễm trùng do vi khuẩn

Đối với các bệnh nhân thalassemia thì nguyên nhân có thể bao gồm nhiễm Klebsiella và Yersinia hoặc các chủng vi khuẩn gây bệnh khác và phản ứng muộn sau truyền máu. Tình trạng quá tải sắt và nhiễm trùng là các nguyên nhân gây tử vong thường gặp. Chính vì vậy, bằng kinh nghiệm lâm sàng đòi hỏi người bác sĩ phải đánh giá, kiểm tra toàn diện và điều trị nhanh chóng tích cực khi bệnh nhân bị sốt và nhiễm trùng, ngay cả khi bệnh nhân đó không bị cắt lách. Người ta khuyến cáo nên ngừng thải sắt khi nguyên nhân gây sốt chưa được tìm ra.

Yersinia

Không giống như các loài vi khuẩn khác, Yersinia enterocolitica không tự tạo ra phức hợp có ái tính gắn kết với sắt và vì thế chúng sống mạnh mẽ trong môi trường giàu sắt như ở các bệnh nhân thalassemia không được thải sắt và chúng sử dụng DFO ở các bệnh nhân thải sắt thành phức hợp giúp chúng hấp thu sắt và tồn tại. Nhiễm Yersinia phần lớn là do ăn các thực phẩm bị nhiễm, thịt, sữa hay nước nhiễm bẩn mặc dù loài vi khuẩn này sống cộng sinh ở những người khỏe mạnh. Ngoài ra nó có thể lây truyền qua đường máu.

Sốt là biểu hiện thường gặp, ngoài ra còn có triệu chứng đau bụng, tiêu chảy hay nôn ói. Đôi khi có các biểu hiện ngoài đường tiêu hóa như đau khớp và nổi mẩn da. Các biến chứng có thể xảy ra là áp xe vùng bụng (hố chậu phải), viêm thận hay áp xe lách.

Thông thường sau khi chứng minh có tình trạng nhiễm trùng thì kháng sinh được dùng trong 2 tuần sau đó. Không tiến hành thải sắt cho bệnh nhân cho đến khi không còn triệu chứng bệnh trên 1 tuần. Người ta ghi nhận có một số trường hợp tái phát bệnh khi bắt đầu tiến hành lại việc thải sắt. Nếu tình huống này xảy ra thì cần dùng kháng sinh đường uống lâu hơn để loại trừ hết nguồn bệnh. Có thể tiến hành lại việc thải sắt khi không còn tình trạng nhiễm trùng.

Klebsiella

Đây là một trong nhiều loại vi khuẩn có liên quan đến tình trạng quá tải chất sắt nên cần phải nghĩ đến nó như là một tác nhân gây bệnh tiềm ẩn. Trong môi trường thí nghiệm, các chủng Klebsiella tăng độc lực khi có sự hiện diện của quá nhiều sắt dư thừa. Ở các bệnh nhân thalassemia, nhiễm Klebsiella có thể gây tử vong.

Dù rằng có bằng chứng cho thấy hệ miễn dịch của bệnh nhân bị thay đổi trong những hội chứng thalassemia nhưng chỉ có rất ít thông tin có giá trị về hiệu quả hay chức năng của các đại thực bào đơn nhân đối với các vi sinh vật cũng như sự ảnh hưởng của tình trạng quá tải sắt và liệu pháp thải sắt lên hoạt động và khả năng sinh bệnh của chúng.

Phản ứng muộn sau truyền máu

Phản ứng muộn sau truyền máu xảy ra từ 5-10 ngày sau khi tiến hành truyền máu, có đặc điểm là thiếu máu, mệt mỏi vàng da. Những phản ứng này có thể do một loại kháng thể bất thường chưa được phát hiện vào lúc truyền máu hoặc là cơ thể hình thành một loại kháng thể mới. Cần lấy một mẫu máu như vậy gởi đến ngân hàng máu để tìm kháng thể mới và để thực hiện phản ứng thuận nghịch lại với những mẫu máu vừa truyền.

Đau lưng

Những triệu chứng ở lưng là nguyên nhân phổ biến nhất gây tàn tật cho bệnh nhân và chiếm tỉ lệ lớn trong số các trường hợp đến khám bác sĩ. Các nguyên nhân có thể là dị dạng bẩm sinh cột sống (thoái hóa đốt sống, bệnh trượt đốt sống), chấn thương bong gân và căng cơ, bệnh lý đĩa đệm thắt lưng và những nguyên nhân thực thể như loãng xương.

Những bệnh nhân thalassemia có thể trải qua vô số những biến chứng ở xương. Các chẩn đoán phân biệt cần nghĩ đến là loãng xương, gãy xương vi thể, thoát vị đĩa đệm và thoái hóa sụn tăng trưởng (end plate degeneration).

Loãng xương

Tần suất bị loãng xương ở vùng cột sống và hông đều cao ở cả bệnh nhân thalassemia nam và nữ. Độ nặng của loãng xương tăng dần theo tuổi. Ngay cả ở những bệnh nhân trẻ tuổi thì mật độ xương cũng giảm khá nhiều so với nhóm chứng cùng độ tuổi.

Gãy xương vi thể, thoát vị đĩa đệm và thoái hóa sụn tăng trưởng

Các bệnh nhân thalassemia có những bất thường về khung xương rất nhiều, thường dẫn đến những thay đổi đáng kể trong cấu trúc xương vùng mặt và thân người cùng với việc chậm trưởng thành xương. Khung xương thay đổi là do sự xâm nhập và dãn rộng ra của tủy xương, chúng mở rộng những khoang tủy, làm mỏng đi lớp vỏ xương và gây nên loãng xương.

Xương sọ và xương mặt bị dị dạng rất nhiều. Sự dãn rộng của tủy xương làm rộng các khoang tủy của xương sọ và tạo nên hình ảnh “cài răng lược” trên phim X-quang sọ. Ngoài ra còn xuất hiện ụ trán, các xoang được làm rỗng chậm và sự phát triển quá mức của xương hàm. Kết quả là những chiếc răng cửa ở hàm trên bị lộn xộn và lồi củ xương hàm nhô ra nhiều tạo nên tình trạng lệch khớp nhai và hình ảnh đặc trưng của khuôn mặt. Xương sườn và xương chi giống như hình chiếc hộp và cuối cùng thì chúng sẽ lồi ra do sự nở rộng của tủy xương. Tình trạng đóng sớm giữa các đầu xương sẽ làm cho xương chi ngắn lại, đặc biệt là xương cánh tay. Một điểm khác cũng cần quan tâm là lớp vỏ xương bị mỏng đi do sự nở rộng của tủy xương sẽ dẫn đến gãy xương bệnh lý. Đã có một số báo cáo cho thấy ở các trẻ thalassemia có tình trạng gãy xương cột sống chèn ép, thường kèm theo tình trạng chèn ép dây thần kinh cột sống và khiếm khuyết về thần kinh. Gãy xương chèn ép và sự nở rộng hai bên cột sống của những khối xương bên ngoài tủy thường gặp ở những bệnh nhân trong độ tuổi 20-30.

Đau bụng không giải thích được

Diễn giải đúng tình trạng đau bụng là một thách thức trong thalasaemia. Danh sách những nguyên nhân bao gồm các cơn đau xuất phát từ bụng (màng bụng, tắc nghẽn cơ học, mạch máu và thành bụng), cơn đau từ những nơi ngoài ổ bụng (ngực, cột sống, cơ quan sinh dục ngoài), nguyên nhân chuyển hóa (tăng ure máu, porphyrin máu) và các nguyên nhân thần kinh.

Trong số các lời phàn nàn của bệnh nhân thalassemia thì đau bụng chưa rõ nguyên nhân cần có nhiều chẩn đoán phân biệt bao gồm sỏi mật, viêm tụy, huyết khối tĩnh mạch cửa, căng bao gan và sỏi thận.

Sỏi túi mật

Đặc điểm nổi bật ở các trẻ bị tán huyết mạn tính là sự phát sinh bệnh lý sỏi bilirubin ở túi mật và nhiễm trùng đường mật. Điều này đặc biệt đúng ở các trẻ bị β-thalassemia, 2/3 số trẻ này sẽ bị sỏi bilirubin có calci hóa khi được 15 tuổi. May mắn là các đợt viêm túi mật hay nhiễm trùng đường mật thật sự thì thường hiếm xảy ra. Do đó khi không có triệu chứng thì ít khi có chỉ định cắt túi mật.

Viêm tụy

Viêm tụy cấp là tình trạng nhiễm trùng ở tuyến tụy, có đặc điểm là đau bụng và tăng nồng độ các men tụy trong máu. Có khá nhiều bệnh lý gây nên tình trạng này với các mức độ khác nhau. Tuy nhiên, sinh lý bệnh của tình trạng này vẫn chưa được biết đầy đủ.

Ở người, mặc dù có khá nhiều tình huống có thể dẫn đến viêm tụy cấp nhưng chỉ có một phần nhỏ các bệnh nhân với những yếu tố ảnh hưởng đó phát triển thành bệnh – 3% đến 7% bị sỏi túi mật, 10% có nghiện rượu và  một số ít bệnh nhân bị tăng calci máu.

Đối với những bệnh nhân thalassemia, viêm tụy cấp do khá nhiều yếu tố gây nên. Trước hết là nhu cầu truyền máu ngày càng tăng, dẫn đến tình trạng các hồng cầu thay thế ngày càng tăng và vì thế là yếu tố hình thành nên sỏi túi mật.

Huyết khối tĩnh mạch cửa

Thuyên tắc do huyết khối tĩnh mạch (VTE) ngày càng được ghi nhận nhiều ở trẻ em như là một biến chứng của những chiến lược điều trị cải tiến đối với các bệnh lý gây tử vong nhiều trước đây. Quá trình bệnh học cơ bản của VTE là tam chứng Virchow (ứ trệ tuần hoàn, tổn thương nội mô và tình trạng tăng đông).

Các catheter tĩnh mạch trung ương (CVCs) – làm thành một lớp bề mặt lạ trong lòng mạch – phá hủy thành mạch và ngăn cản dòng chảy của máu tuần hoàn. Đây chính là nguyên nhân của 60% các trường hợp thuyên tắc do huyết khối tĩnh mạch ở trẻ em. Đối với các bệnh nhân thalassemia khác thì catheter tĩnh mạch trung ương chỉ được đưa vào cơ thể khi cần truyền máu thường xuyên. Huyết khối của hệ tĩnh mạch gan thường xảy ra bên trong hệ thống tĩnh mạch cửa. Những trẻ lớn hơn có thể hình thành huyết khối tĩnh mạch cửa (PVT) thứ phát sau khi ghép gan, nhiễm trùng, cắt lách, bệnh hồng cầu hình liềm hay có sự hiện diện của kháng thể antiphospholipid. Huyết khối tĩnh mạch cửa có thể biểu hiện cấp tính với các triệu chứng như cơn đau bụng cấp, đặc biệt là ở lứa tuổi thiếu niên hoặc là không có triệu chứng trong thời gian dài cho đến khi xuất hiện các triệu chứng của tình trạng tắc nghẽn mạch máu mạn tính (tăng áp cửa) (như lách to hay xuất huyết tiêu hóa thứ phát sau dãn tĩnh mạch thực quản). Ngoài ra, những mảnh vỡ phóng thích ra từ các hồng cầu gây tắc nghẽn trong lòng mạch có thể tích tụ lại và bít tắc tĩnh mạch cửa, đặc biệt là sau cắt lách.

Sỏi thận

Ở bệnh nhân thalassemia, thận thường lớn, do tình trạng tạo máu ngoài tủy xương. Ngoài ra có thể là do các ống thận bị dãn – điều này còn chưa được biết rõ. Nước tiểu thường có màu sậm do tình trạng tăng nồng độ của sắc tố mật; một lượng lớn urate, acid uric và oxalate cũng thấy có trong nước tiểu.

Căng bao gan

Gan to thường gặp sớm ở các bệnh nhân thalassemia, do sự tăng phá hủy hồng cầu cũng như tình trạng tạo máu trong gan. Gan to thường gặp ở những trẻ thalassemia hơn là ở các trẻ bị thiếu máu tán huyết mạn tính. Từ khoảng sau 10 tuổi, độ lớn của gan sẽ không thay đổi và cũng không nhỏ lại sau truyền máu, đó là sự phát triển của xơ gan thứ phát sau tình trạng ứ đọng sắt. Ngay cả khi không có truyền máu thì tốc độ biến đổi sắt gia tăng làm tăng hấp thu sắt từ đường tiêu hóa, dẫn đến tình trạng quá tải sắt mạn tính. Trong gan, đầu tiên sắt được lọc ở tế bào Kuffer và được các đại thực bào tiêu thụ, cuối cùng gây xơ hóa và bệnh gan giai đoạn cuối. Tình trạng này tương tự như trong bệnh nhiễm sắc tố sắt vô căn.

Đau ngực

Cảm giác khó chịu ở ngực là một trong những thách thức hay gặp nhất đối với các bác sĩ điều trị bệnh lý thalassemia. Các chẩn đoán phân biệt bao gồm những tình trạng ảnh hưởng đến các cơ quan từ lồng ngực đến ổ bụng, với những tiên lượng khác nhau từ lành tính đến nặng, đe dọa tính mạng. Nếu không nhận ra những tình trạng nghiêm trọng tiềm tàng như thiếu máu cơ tim cấp, bóc tách động mạch chủ, tràn khí màng phổi hay thuyên tắc phổi thì có thể dẫn đến một số biến chứng nặng, kể cả tử vong. Trong bệnh lý thalassemia, chẩn đoán phân biệt cần bao gồm cả bệnh lý viêm màng ngoài tim và viêm cơ tim, các nguyên nhân ngoài tủy và thuyên tắc phổi.

Viêm màng ngoài tim và viêm cơ tim

Các triệu chứng về tim mạch và tử vong sớm do nguyên nhân ở tim hiện vẫn là những vấn đề chính trong thalassemia. Những biến chứng ở tim là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu và là một trong những nguyên nhân gây bệnh chính. Nếu không được thải sắt hiệu quả thì nhiều bệnh nhân sẽ có biểu hiện tổn thương cơ tim do ứ đọng sắt dẫn đến suy tim, rối loạn nhịp tim, đột tử hay chết dần dần do suy tim sung huyết tiến triển.

Đánh giá thường xuyên tình trạng tim mạch có thể phát hiện giai đoạn sớm của bệnh tim giúp có những can thiệp sớm.

Đặc điểm của tổn thương tim là do ứ đọng sắt trong sợi cơ tim, liên quan đến các mảnh vỡ của sợi cơ và thể tích ti thể bị sụt giảm tính trên mỗi tế bào cơ. Theo kinh điển, người ta cho rằng có ít sự tương quan giữa lượng sắt có trong cơ tim, tình trạng sợi hóa và tổn thương chức năng của tim. Sự phân bố sắt trong tim không đồng đều. Người ta cũng cho rằng viêm cơ tim do virus là tác nhân góp phần vào sự phá hủy cơ tim cấp tính.

Gãy xương sườn (sự nở rộng ngoài tủy)

Tạo máu ngoài tủy là một cơ chế bù trừ trong đó hoạt động của tủy xương tăng lên để bù đắp cho tình trạng thiếu máu mạn của bệnh lý thalassemia thể trung gian, dẫn đến sự hình thành các khối mô tạo máu. Chúng ảnh hưởng đầu tiên lên lách, gan và hạch bạch huyết. Những khối này có thể quan sát được khi chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI). Chúng có thể gây nên những vấn đề về thần kinh như chèn ép thần kinh cột sống và liệt hai chân cũng như những khối trong lồng ngực. Tạo máu ngoài tủy có thể kiểm soát được bằng phương pháp xạ trị vì các mô tạo máu rất nhạy với tia xạ cũng như bằng liệu pháp truyền máu và hydroxyurea.

V-C. Thuyên tắc phổi

Những bệnh nhân bị thalassemia thể trung gian tăng nguy cơ thuyên tắc phổi hơn so với những người cùng độ tuổi và cùng giới tính, và với những bệnh nhân thalasssaemia thể nặng, đặc biệt là sau khi cắt lách. Ở các bệnh nhân thalassemia thể trung gian, thuyên tắc phổi xảy ra là một phần trong bức tranh huyết khối bệnh lý. Các số liệu cho thấy huyết khối xảy ra chủ yếu ở hệ thống tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) (40%), huyết khối tĩnh mạch cửa (19%), đột quỵ (9%), thuyên tắc phổi (12%) và các nơi khác (20%). Ngoài ra các bệnh nhân đã cắt lách có nguy cơ bị huyết khối cao hơn so với các bệnh nhân không bị cắt lách. Có nhiều nguyên nhân lý giải cho tình trạng này bao gồm hoạt  động tiền đông của các hồng cầu bị phá hủy lưu thông trong máu vì người ta cho rằng phần còn lại của các hồng cầu mang phosphatidyl-serine tích điện âm  thông qua hiện tượng “flip-flop” và kết quả là bắt đầu hình thành huyết khối.

Huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi do huyết khối và tắc động mạch tái phát thường gặp ở các bệnh nhân thalassemia thể trung gian, hầu hết chúng xảy ra mà không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào khác. Điều quan trọng là nhận biết các biến chứng này vì thuyên tắc do huyết khối đóng vai trò quan trọng trong suy tim.

Khó thở

Triệu chứng quan trọng của các bệnh lý ảnh hưởng đến hệ hô hấp – tim mạch là khó thở. Khó thở được định nghĩa là cảm giác khó chịu bất thường khi hít thở. Chẩn đoán phân biệt cần phải bao gồm những tình trạng chung như tắc nghẽn đường hô hấp, bệnh lý nhu mô phổi lan tỏa, bệnh lý tắc nghẽn mạch máu phổi, những bệnh lý thành ngực hay cơ hô hấp và bệnh tim mạch. Cần tiến hành chẩn đoán phân biệt tỉ mỉ, đầy đủ để có được chẩn đoán chính xác. Tuy nhiên, rối loạn nhịp tim, suy tim, tăng áp phổi và phản ứng muộn sau truyền máu là những nguyên nhân có thể gây khó thở ở các bệnh nhân thalassemia.

Loạn nhịp tim

Bệnh tim do tình trạng quá tải sắt thường xảy ra không có triệu chứng. Tuy nhiên khi có triệu chứng thì biểu hiện bao gồm đánh trống ngực, ngất, hụt hơi, đau thượng vị, giảm khả năng gắng sức và phù ngoại biên. Sự phát triển của các triệu chứng suy tim cho thấy tình trạng bệnh đang diễn tiến nặng kèm theo tiên lượng xấu.

Khi tâm thất phì đại thường xảy ra loạn nhịp tim. Các loạn nhịp có khuynh hướng xuất phát từ tâm nhĩ nhưng nhịp nhanh thất cũng thường gặp. Đột tử thường do loạn nhịp tim và thường là loạn nhịp thất hơn là loạn nhịp nhĩ.

Khi quyết định điều trị loạn nhịp tim ở bệnh nhân thalassemia cần phải được cân nhắc cẩn thận, phải luôn ghi nhớ rằng độc tố của sắt là nguyên nhân chính của tình trạng biến chứng này. Điều trị thải sắt tích cực có thể làm giảm loạn nhịp tim. Trong phần lớn các trường hợp, loạn nhịp tim là nhịp trên thất mặc dù nhịp nhanh thất thường xảy ra ở các bệnh nhân nặng. Sự phát triển của loạn nhịp tim có thể liên quan đến tình trạng chức năng tâm thất bị tổn hại và tình trạng trên có thể cải thiện khi chú ý đến chức năng tâm thất. Loạn nhịp tim cần phải được đánh giá cẩn thận. Đối với hầu hết các trường hợp loạn nhịp trên thất thì ổn định tinh thần bệnh nhân thường là đủ, trong khi đó các bệnh nhân bị loạn nhịp thất thì cần phải cảnh báo họ tình trạng bệnh nặng tiềm ẩn.

Phản ứng muộn sau truyền máu

Những phản ứng tán huyết muộn sau truyền máu là do một loại đáp ứng kháng thể nhớ xảy ra sau khi tiếp xúc trở lại với kháng nguyên hồng cầu lạ trước đó đã có do truyền máu, ghép tạng hay mang thai. Kháng thể này thường thuộc hệ Kidd hay Rh, không thể phát hiện được bằng phản ứng trước truyền máu nhưng chúng sẽ tăng dần chuẩn độ ở các lần truyền máu sau. Những phản ứng muộn này thường gặp sau truyền máu 2-10 ngày. Tán huyết thường ở ngoại mạch, từ từ và ít trầm trọng hơn so với các trường hợp phản ứng cấp tính nhưng tình trạng tán huyết nhanh cũng có thể xảy ra. Haematocrite giảm, sốt nhẹ, tăng lượng bilirubin không kết hợp trong máu và hồng cầu hình cầu trên phết máu là các biểu hiện được ghi nhận. Chẩn đoán thường được phát hiện tại ngân hàng máu khi cần chỉ định truyền máu tiếp cho lần sau, xét nghiệm kháng thể trực tiếp và tầm soát các kháng thể âm tính trước đây bây giờ có thể dương tính.

Suy tim

Đặc điểm của tổn thương tim là do ứ đọng sắt trong sợi cơ tim, liên quan đến các mảnh vỡ của sợi cơ và thể tích ti thể bị sụt giảm tính trên mỗi tế bào cơ. Theo kinh điển, người ta cho rằng có ít sự tương quan giữa lượng sắt có trong cơ tim, tình trạng sợi hóa và tổn thương chức năng của tim. Sự phân bố sắt trong tim không đồng đều. Người ta cũng cho rằng viêm cơ tim do virus là tác nhân góp phần vào sự phá hủy cơ tim cấp tính.

Đặc điểm quan trọng để nhận biết rối loạn chức năng tim do tình trạng quá tải sắt là nếu được phát hiện sớm với trị liệu thải sắt thích hợp thì khả năng của người bệnh sẽ phục hồi hoàn toàn. Điều này không được chấp nhận rộng rãi bởi các bác sĩ lâm sàng và các chuyên gia tim mạch không quen với việc xử trí các bệnh nhân thalassemia. Cần phải nhấn mạnh một điều rằng có thể phải hỗ trợ tuần hoàn cho các bệnh nhân này trong vài tuần để giúp suy tim phục hồi.

Tăng áp động mạch phổi

Tăng áp động mạch phổi thường gặp ở các bệnh nhân thalassemia thể trung gian (59%) và được cho là nguyên nhân chính gây nên tình trạng suy tim sung huyết ở các bệnh nhân này. Cơ chế của tăng áp động mạch phổi ở các bệnh nhân thalassemia thể trung gian vẫn còn chưa rõ mặc dù các bằng chứng cho thấy có đáp ứng sinh lýcục bộ tại mạng lưới mạch máu phổi, điều này không phụ thuộc đến tình trạng thuyên tắc huyết khối từ huyết khối tĩnh mạch sâu. Một số cơ chế được đưa ra bao gồm rối loạn chức năng nội mạch kèm theo gia tăng tình trạng viêm nhiễm và chết theo chương trình, giảm nitric oxide và các sản phẩm tổng hợp từ nitric oxide, ứ đọng sắt trong phổi và huyết khối tại chỗ. Vài nghiên cứu về siêu âm tim đã xác nhận rằng phân suất tống máu của tim ít bị ảnh hưởng ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian. Tuy nhiên, các bệnh nhân thalassemia thể trung gian thường có tình trạng tăng cung lượng tim và kích thước thành tâm thất trái tương ứng với tình trạng quá tải về thể tích do pha loãng thứ phát sau thiếu máu mạn.

Vì thiếu máu và quá tải sắt thường không phổ biến ở các bệnh nhân thalassemia thể nặng được truyền máu tốt và thải sắt nên các biểu hiện trên là điểm chính trong sinh lý bệnh của tăng áp động mạch phổi. Do đó, truyền máu định kỳ và thải sắt được chỉ định ở các bệnh nhân thalassemia thể trung gian - những người được chọn lọc kỹ dựa vào chỉ số phát hiện sớm tăng áp động mạch phổi. Sildenafil được dùng để điều trị thành công tăng áp động mạch phổi mặc dù dữ liệu trên qui mô lớn đối với bệnh nhân thalassemia thể trung gian còn thiếu.

Vàng da nặng dần

Vàng da hay còn gọi là hoàng đản là tình trạng các mô bị đổi sang màu hơi vàng do ứ đọng bilirubin. Ứ đọng bilirubin ở các mô xảy ra khi có tình trạng tăng bilirubin trong máu và là dấu hiệu của bệnh lý gan hay ít gặp hơn là tình trạng tán huyết. Trong số các bệnh lý có gây vàng da thì bác sĩ lâm sàng sẽ suy diễn theo hướng sau: tăng bilirubin không kết hợp trong máu, tán huyết, Crigller-Najar típ II, hội chứng Gilbert, tăng bilirubin kết hợp trong máu, bệnh lý tế bào gan, bệnh lý đường mật và thuốc. Những bệnh lý ác tính cũng không nên bỏ qua như ung thư tụy, túi mật, u bóng Vater hay carcinoma đường mật.

Ở các bệnh nhân thalassemia, vàng da ngày càng nhiều cũng là một biểu hiện lâm sàng. Do đó, những thảo luận sau đây sẽ đưa ra các chẩn đoán phân biệt về vàng da tăng dần ở các bệnh nhân thalassemia.

Hội chứng Gilbert

Bệnh lý di truyền hay gặp nhất về quá trình glucuronine hóa bilirubin là hội chứng Gilbert – còn được gọi là “rối loạn chức năng tại gan” và “vàng da không do tán huyết có tính chất gia đình”. Mặc dù nhiều người có tình trạng bệnh này riêng lẻ nhưng các nhà nghiên cứu đã biết rằng bệnh này xuất hiện ở những người trong cùng gia đình.

Hội chứng Gilbert thường được chẩn đoán ở những thanh niên có biểu hiện tăng bilirubin trong máu ở mức độ nhẹ, chủ yếu là bilirubin không kết hợp. Hiếm khi bệnh được chẩn đoán trước tuổi dậy thì khi mà thay đổi của nồng độ các steroid giới tính ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa bilirubin, dẫn đến tình trạng tăng nồng độ bilirubin trong huyết tương. Bệnh lý này thường được chẩn đoán ở nam giới hơn, có thể là do lượng bilirubin sản xuất hàng ngày ở nam tương đối cao.

Khám lâm sàng thường không ghi nhận gì ngoại trừ tình trạng vàng da. Tuy nhiên, những tình huống bệnh lý làm tăng quá mức lượng bilirubin trong máu sẽ làm cho bác sĩ lâm sàng chú ý và tìm những dấu hiệu lâm sàng tương ứng. Những bệnh nhân thalassemia bị hội chứng Gilbert di truyền này thì tăng nguy cơ bị tán huyết và kết quả là sẽ có biểu hiện vàng da trên lâm sàng cùng với tăng bilirubin.

Gia tăng tình trạng tán huyết

Những bệnh nhân thalassemia dễ bị tán huyết – do tại hồng cầu hay ngoài hồng cầu (có sự phân biệt trên là do các nguyên nhân khiếm khuyết tại hồng cầu đều là do di truyền). Tổn thương màng hồng cầu do sự sản xuất quá nhiều các gen của chuỗi α- hay β-globin là một ví dụ về khiếm khuyết tại hồng cầu gây nên tình trạng tán huyết. Ngược lại, các nguyên nhân ngoài hồng cầu gây tán huyết thường là do mắc phải dẫn đến tình trạng phá hủy ngày càng nhiều các hồng cầu bình thường. Ví dụ như các kháng thể chống lại trực tiếp các thành phần trên màng hồng cầu như trong thiếu máu tán huyết tự miễn, thiếu máu tán huyết do alloimmune, phản ứng truyền máu (tán huyết) muộn và một số trường hợp thiếu máu tán huyết do thuốc.  Cường lách bao gồm tình trạng ứ trệ tuần hoàn, bắt giữ và phá hủy hồng cầu tại lách to cũng là một phần trong nhóm tán huyết mà nguyên nhân ngoài hồng cầu.

Phản ứng thuốc

Rất nhiều thuốc được cho là nguyên nhân gây tán huyết do oxi hóa. Mặc dù bất kỳ khiếm khuyết nào trong cơ chế bảo vệ chống oxi hóa, như thiếu G6PD, đều có khả năng làm tăng độ nhạy của cơ thể với tình trạng tán huyết, những thuốc được đề cập dưới đây có thể gây nên tình trạng tán huyết do oxi hóa ngay cả ở những người bình thường và thường xuất hiện trong vòng vài giờ đến vài ngày sau khi bắt đầu tiếp xúc với các chất trên.

Amyl nitrite và butyl nitrite, chủ yếu dùng qua đường hít để tăng khoái cảm tình dục. Nitrite kết hợp với hemoglobin, sản xuất ra methemoglobin với lượng nhiều có thể dẫn đến hôn mê. Methemoglobin và tán huyết thường gặp rõ hơn ở những bệnh nhân thiếu G6PD. Có thể nghi ngờ sự xuất hiện của tình trạng tán huyết nếu như trộn xanh methylen không làm đổi nhanh màu sô-côla của máu thành màu bình thường.

Suy gan

Nhiễm viêm gan virus B, C ít gặp ở các bệnh nhân thalassemia thể trung gian hơn là các bệnh nhân thalassemia thể nặng vì các bệnh nhân thalassemia thể trung gian ít phải truyền máu hơn. Bất thường men gan (như tăng alanine và aspartate aminotransferase) thường gặp ở các bệnh nhân thalassemia thể trung gian, đó là do tình trạng ứ sắt làm hủy tế bào gan. Khi tiến hành thải sắt cho các bệnh nhân này thì nồng độ các men gan sẽ trở về bình thường.

Vọp bẻ

Rối loạn điện giải như hạ calci máu, thiếu hụt các hormon và các vấn đề về cơ thần kinh, mạch máu cũng có thể dẫn đến vọp bẻ. 1/3 bệnh nhân thalassemia thể nặng bị vọp bẻ, mỏi và yếu cơ. Chẩn đoán phân biệt gồm có hạ calci máu và suy tuyến cận giáp.

Hạ calci máu

Có khá nhiều nguyên nhân làm suy tuyến cận giáp được xác định ở trẻ em gồm phẫu thuật tuyến giáp và ứ sắt trong tuyến cận giáp – hậu quả của tình trạng truyền máu thường xuyên (như trong các bệnh nhân thalassemia thể nặng).

Suy tuyến cận giáp

Trong hai thập kỷ qua, nhiều trường hợp suy tuyến cận giáp ở các bệnh nhân β-thalassemia thể nặng đã được ghi nhận. Người ta cho rằng suy tuyến cận giáp chủ yếu là hậu quả của tình trạng ứ sắt trong tuyến cận giáp. Ở hầu hết các bệnh nhân, sự khởi phát suy tuyến cận giáp được bắt đầu hay theo sau các biến chứng về tim mạch và/hoặc nội tiết. Hiện vẫn chưa có bằng chứng về mối liên hệ cụ thể giữa suy tuyến cận giáp và nồng độ ferritin trong máu. Người ta đề nghị rằng có thể là do sự nhạy cảm của từng cá nhân đối với độc tính của sắt hoặc là tình trạng tổn thương sớm tuyến cận giáp trước khi thải sắt. Ngoài ra, việc chưa có trường hợp nào suy tuyến cận giáp mới được chẩn đoán kể từ khi liệu trình thải sắt mới được đề xuất cho thấy thải sắt giúp ngăn phát triển suy tuyến cận giáp