Chẩn đoán và điều trị ho mạn tính: Ho mạn tính

Chẩn đoán và điều trị ho mạn tính: Ho mạn tính

Sang Heon Cho and Kyung-Min Ahn

Giới thiệu

Ho là một phản xạ bảo vệ tự nhiên, là một cơ chế phòng thủ nội tại để bảo vệ đường hô hấp dưới khỏi hít sặc, nhiễm trùng và kích ứng. Tuy nhiên, nó có thể trở thành vấn đề khi cơ chế bảo vệ này không giữ được chức năng vốn có của nó ở trạng thái cân bằng, và cả tình trạng giảm nhạy cảm hay quá mẫn đều có thể ngăn cản một người có phản ứng thích hợp với các chất kích thích (Hình 1.1) [1]. Khi ho trở nên dai dẳng và nặng, nó trở thành phiền phức và có thể ảnh hưởng xấu đến cuộc sống hàng ngày, và phản xạ này có thể trở thành bệnh lý khi bị rối loạn điều hòa [2]. Bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi ho mạn tính thường phàn nàn về những cơn ho không mong muốn sau khi tiếp xúc với các kích thích ngẫu nhiên, chẳng hạn như nước hoa, hoặc khi nói chuyện.

Việc khai thác bệnh sử cẩn thận với các câu hỏi chi tiết về đặc điểm của ho là rất quan trọng để chẩn đoán chính xác và phương pháp tiếp cận lâm sàng đối với ho ở người lớn bắt đầu với phân loại dựa trên thời gian: cấp tính (<3 tuần), bán cấp (3–8 tuần) hoặc mạn tính ( > 8 tuần) [4]. Ở trẻ em và thanh thiếu niên, ho được phân loại là cấp tính (<4 tuần) hoặc mạn tính. Cách phân loại ho này lần đầu tiên được giới thiệu trong guidelines về ho của ACCP (American College of Chest Physicians) CHEST Expert Cough Panel xuất bản năm 1998 [5, 6]. Ban hội thẩm đề nghị rằng ho nên được phân biệt theo thời gian của nó để giúp thu hẹp danh sách các chẩn đoán có thể là nguyên nhân [7].

 

Fig. 1.1 Dual nature of cough problems in the elderly. Reused with permission from [3]

Ho mạn tính có tỷ lệ mắc khoảng 10–12% trong dân số chung trên toàn thế giới [8]. Mặc dù tỷ lệ hiện mắc bệnh tuyệt đối trong một dân số địa phương có thể khác nhau tùy thuộc vào môi trường khu vực và các yếu tố di truyền, nhưng rõ ràng ho là một tình trạng phổ biến trong cộng đồng. So với các nước phát triển, các nước đang phát triển có xu hướng có tỷ lệ ho mạn tính cao hơn. Sự khác biệt về khu vực này có thể là do sự khác biệt về các bệnh đồng mắc vốn có, chẳng hạn như bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) và hen, cũng như các tác nhân kích phát từ môi trường.

Ở trẻ em, tỷ lệ ho mạn tính khoảng 5–15% [9]. Có tương đối ít nghiên cứu tiến cứu ở trẻ em so với người lớn, và những nghiên cứu này bao gồm ho không đặc hiệu cũng như các bệnh đồng mắc và môi trường y tế không đồng nhất, gây khó khăn cho việc xác định các yếu tố gây bệnh. Tuy nhiên, rõ ràng là các nguyên nhân phổ biến gây ho mạn tính ở trẻ em rất khác so với các nguyên nhân gây ho mạn tính ở người lớn. Trong hai nghiên cứu về ho mạn tính ở trẻ em có độ tuổi trung bình là 9,2 và 8,4 tuổi, các bệnh như hội chứng ho đường thở trên (UACS: upperairway cough syndrome), hen và GERD lần lượt chiếm 83% và 69% trường hợp. Tuy nhiên, ở trẻ nhỏ có độ tuổi trung bình là 2,6 tuổi, chỉ có 9% trường hợp ho là do những nguyên nhân này, thay vào đó, viêm phế quản do vi khuẩn kéo dài, ho hậu nhiễm trùng và giãn phế quản chiếm 68% các trường hợp. GERD không còn được cho là nguyên nhân chính gây ho mạn tính đơn độc [10].

S. H. Cho · K.-M.Ahn Division of Allergy & Clinical Immunology, Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea e-mail: © Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2021                                                                      S. H. Cho, W.-J. Song (eds.), Diagnosis and Treatment of Chronic Cough, https://doi.org/10.1007/978-981-33-4029-9_1

Tác động của ho mạn tính

Ho mạn tính là một trong những vấn đề lâm sàng phổ biến nhất mà bệnh nhân tìm cách điều trị, và nó gây ra gánh nặng đáng kể lên chất lượng cuộc sống (QoL) của những bệnh nhân bị ảnh hưởng. Bệnh nhân thường bị trầm cảm, rối loạn giấc ngủ và mất năng suất làm việc, cũng như bị cô lập với xã hội [11, 12]. Có một số nghiên cứu liên quan đến các biến chứng về thể chất và tâm lý xã hội ở bệnh nhân ho mạn tính. Năm 2008, Morice và cộng sự đã nhấn mạnh tầm quan trọng xã hội và gánh nặng tài chính của bệnh ho mạn tính [13]. Một số bệnh nhân có thể bị “ho ngất” (cough syncope), trong đó họ có xu hướng lên các cơn ho sau đó là ngất [14], có thể gây tử vong khi xảy ra trong lúc bệnh nhân tham gia vào các hoạt động ẩn chứa nguy hiểm, chẳng hạn như khi lái phương tiện giao thông công cộng hoặc lái máy bay. Bệnh nhân cũng có thể bị cô lập với xã hội vì những kích thích nhỏ trong cuộc sống hàng ngày có thể ngăn họ tham gia vào các hoạt động thường ngày [8]. Ví dụ, ăn hoặc nói chuyện là yếu tố kích phát thông thường của ho, sẽ có thể dẫn đến sự cô lập bệnh nhân khỏi các cuộc tụ họp xã hội. Điều này có thể là một trở ngại đáng kể cho đời sống xã hội, và một cuộc khảo sát trên bệnh nhân ho mạn tính ở New York cho thấy khoảng 50% bệnh nhân bị trầm cảm do thiếu tương tác xã hội [15]. Ngoài ra, ho mạn tính có thể liên quan đến gánh nặng tài chính. Một số người bị ho mạn tính nghỉ hưu sớm [16], đặc biệt là những người làm công việc đòi hỏi phải nói chuyện. French và cộng sự đã cố gắng đo lường tác động của ho mạn tính đối với QoL bằng cách sử dụng các yếu tố khác nhau, chẳng hạn như nhân khẩu học, điểm ACOS (Adverse Cough Outcome Survey) và điểm SIP (Sickness Impact Profile), chúng có thể đại diện cho ảnh hưởng của ho mạn tính đối với bệnh nhân bị ảnh hưởng [17] . Trong nghiên cứu này, có mối tương quan đáng kể giữa ACOS và điểm psychosocial SIP ở nhóm bệnh nhân, cho thấy ho mạn tính có liên quan đến sự suy giảm QoL của bệnh nhân. Họ cũng phát hiện ra rằng các rối loạn chức năng liên quan đến sức khỏe do ho mạn tính thực sự có liên quan chặt chẽđ ến các khía cạnh tâm lý xã hội hơn là các khía cạnh thể chất. Nghiên cứu này cho thấy tầm quan trọng của ho mạn tính và những tác động có hại của nó đối với QoL của bệnh nhân cũng như tải trọng thể chất [18].

Phương pháp tiếp cận lâm sàng dựa trên giải phẫu thần kinh của các con đường phản xạ ho

Một thuật toán dựa trên sự phân bố giải phẫu của mạch phản xạ ho thần kinh phế vị để đánh giá ho mạn tính, protocol chẩn đoán giải phẫu, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1977 [6]. Mặc dù vẫn còn tranh cãi về các đường dẫn truyền thần kinh của ho, nhưng ngày nay người ta thường chấp nhận rằng các sợi hướng tâm của dây thần kinh phế vị đóng vai trò là yếu tố trung gian chính của ho phản xạ. Các thụ thể ho khác nhau bao gồm các sợi C (C-fibers), các thụ thể thích ứng chậm (SARs: slowly adapting receptors), các thụ thể thích ứng nhanh (RARs: rapidly adapting receptors), và các sợi có myelin tận cùng ở niêm mạc thanh quản, khí quản và phế quản [19]

Các sợi phế vị hướng tâm có thể bị kích phát bởi một số kích thích, chẳng hạn như capsaicin, bradykinin, axit, bụi mịn PM, prostaglandin E2 và nicotin. Sự kích thích của các sợi C hoặc các thụ thể ho nhạy cảm về mặt cơ học sẽ bắt đầu phản xạ ho, gửi tín hiệu đến nhân bó đơn độc (tractus solitarius) của hành tủy, bó sợi đặc (compact fiber bundle), chúng kéo dài theo chiều dọc qua phần sau bên của hành tủy [20]. Đường đơn độc này, được bao quanh bởi nhân bó đơn độc, bao gồm các sợi cảm giác sơ cấp và các sợi đi xuống của thần kinh phế vị, thần kinh thiệt-hầu và thần kinh mặt, chúng đóng vai trò là nhân của trung tâm điều hòa ho kinh điển (Fig. 1.2) [21].

 

Fig. 1.2 Sơ đồ đại diện cho sự phát triển của quá mẫn cảm với ho. Sự kiện chính có thể là sự phát triển của quá mẫn thần kinh phế vị trong đường thở. Các bệnh liên quan thường gặp, chẳng hạn như viêm mũi, viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan, hoặc trào ngược axit cổ điển, có thể là nguyên nhân làm giảm ngưỡng kích hoạt phản xạ ho ngoại vi. Kích thích hướng tâm ở mũi có thể không trực tiếp bắt đầu phản xạ ho, nhưng điều chỉnh phản xạ ho tùy thuộc vào loại kích thích mũi. Reprinted with permission from [22]

Chẩn đoán và điều trị có hệ thống các bệnh nguyên gây ho, đặc biệt là bệnh hen, viêm đường thở trên và dưới, và GERD, đã được nhấn mạnh [23]. Phác đồ chẩn đoán theo giải phẫu đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu và đã được kiểm tra trong một số thử nghiệm lâm sàng, đã chứng minh hiệu quả của nó trong chẩn đoán nguyên nhân gây ho mạn tính ở 54-100% trường hợp [19]. Hơn nữa, phác đồ này đã được chứng minh là hữu ích trong việc chẩn đoán có hệ thống dẫn đến giải quyết cơn ho ở hơn 90% bệnh nhân [24].

Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó phát hiện ra rằng khoảng 10–40% bệnh nhân đến khám tại các phòng khám chuyên khoa vì ho mạn tính không khỏi hoàn toàn mặc dù đã có những nỗ lực chẩn đoán và điều trị tốt nhất [25]. Phác đồ chẩn đoán giải phẫu không thể khắc phục tất cả các trường hợp ho mạn tính và nó được gọi bằng nhiều tên khác nhau, bao gồm ho mạn tính vô căn, không rõ nguyên nhân hoặc kháng trị. Trên thực tế, hầu hết bệnh nhân bị ho mạn tính đều phàn nàn rằng triệu chứng của họ bị kích phát bởi những kích thích không đáng kể, chẳng hạn như không khí lạnh hoặc khô, bụi, căng thẳng cảm xúc, nói chuyện hoặc ăn uống. Điều này cho thấy đặc điểm sinh lý bệnh chính của ho mạn tính không kiểm soát được là sự quá mẫn cảm của phản xạ ho. Sự quá mẫn cảm này kích thích ho mạn tính trái ngược với chức năng bảo vệ vốn có của nó. Hầu hết bệnh nhân bị ho mạn tính đều phàn nàn về các kích thích bất thường khác nhau ở cổ họng trước khi cơn ho bắt đầu, chẳng hạn như cảm giác nhột, ngứa và căng (tightness) trước và sau khi ho, cũng cho thấy sự quá mẫn cảm của dây thần kinh nhận cảm thanh quản. Những bệnh nhân này thường cảm thấy thất vọng hoặc bất lực với các vấn đề xã hội và tâm thần khác nhau. Do đó, một sự thay đổi mô hình mới để giải thích sinh lý bệnh và cách tiếp cận lâm sàng đối với bệnh ho mạn tính đã được bắt đầu vào những năm 2010 (Fig 1.3).

Fig. 1.3 Thay đổi khái niệm sinh lý bệnh và điều trị trong ho mạn tính [26]

Vào năm 2014, Nhóm chuyên gia Châu Âu đã đề xuất một cách giải thích mới về ho mạn tính, là một hội chứng lâm sàng riêng biệt được đặc trưng bởi “quá mẫn cảm với phản xạ ho”, chứ không phải là một triệu chứng của các bệnh tiềm ẩn khác. Sự hiểu biết này về “ho mạn tính do quá mẫn cảm” được đặt tên là “hội chứng ho do quá mẫn” (cough hypersensitivity syndrome) và sự thay đổi mô hình này đã được chứng thực thêm bằng nhiều thử nghiệm lâm sàng với các công cụ đo ho khác nhau. Thông qua khái niệm này, mối liên quan lâm sàng của các bệnh thần kinh đã được nhấn mạnh, và một phương pháp tiếp cận lâm sàng đã được đề xuất trong Guidelines ERS vào năm 2019 [27]. Quá trình viêm tác động lên các đầu tận thần kinh, làm tăng độ nhạy cảm của ho, dẫn đến nhạy cảm ngoại vi. TNF-α pretreatment đã được chứng minh là gây hoạt hóa hướng tâm của sợi C phế quản phổi trong phản ứng với sự kích thích của capsaicin, một chất hoạt hóa TRPV1 [28]. Sử dụng fMRI, Mazzone và cộng sự cho thấy hoạt động tăng cường của các vùng não mã hóa cảm giác cũng như các phản ứng bất thường trong các mạch não (brain circuits) mà các mạch này thường có khả năng kiểm soát giảm dần quá trình xử lý hướng tâm chính [20].

Mặc dù cách tiếp cận mới chia sẻ các nguyên tắc cơ bản của các phác đồ chẩn đoán giải phẫu, các hướng dẫn thực hành gần đây nhằm xác định “các tình trạng kích phát ho” hoặc “các đặc điểm có thể điều trị được” trong ho mạn tính. Hầu hết các yếu tố được cho là gây ho mạn tính — hen, viêm mũi, viêm xoang, GERD và thuốc ức chế men chuyển (ACEi) — hiện nay được cho là những tình trạng gây ra ho mạn tính bằng cách kích thích phản xạ ho [29]. Ngoài ra, cách đặt tên chẩn đoán truyền thống cho các nguyên nhân nền, chẳng hạn như hen, viêm mũi và GERD, không phải lúc nào cũng giải thích được

Fig. 1.4 Hội chứng quá mẫn ho. Hen, viêm mũi, viêm xoang, GERD và ACEi là những tác nhân kích phát ho (a), chúng tăng cường độ nhạy của phản xạ ho. (b). Reprinted with permission from [20]

cơ chế của ho, và việc xác định "các đặc điểm có thể điều trị được" là chìa khóa để cho thuốc chính xác (Fig. 1.4).

Chẩn đoán ho mạn tính bắt đầu bằng việc xác định các manh mối có thể điều trị được trong ho mạn tính. Việc khai thác tiền sử toàn diện nên tập trung vào tình trạng hút thuốc, các triệu chứng liên quan và việc sử dụng các thuốc hiện tại có thể gây ho như ACEi [30]. Nếu bệnh nhân là người hút thuốc lá lâu năm, viêm phế quản mạn hoặc bụi kích thích (irritant dust) là những nguyên nhân chính dẫn đến ho mạn tính [31]. Sau khi loại trừ các bệnh thực thể và thuốc gây ho, nên tiến hành kiểm tra thêm. Chụp X-quang ngực được khuyến cáo ở tất cả các bệnh nhân. Chụp hình ảnh ngực bổ sung như CT, đo phế dung kế có hoặc không có thuốc giãn phế quản, test thử thách phế quản methacholine, chụp thực quản barium, theo dõi pH thực quản 24 giờ và xét nghiệm đàm có thể hữu ích để đánh giá các nguyên nhân có thể gây ho mạn tính, tùy thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân [32, 33]. Ngoài ra, đo độ mẫn cảm của ho với axit citric hoặc capsaicin có thể hữu ích để xác định đặc điểm của bệnh nhân mặc dù sự liên quan về mặt lâm sàng vẫn chưa được xác nhận. [34].

Điều quan trọng là phải thực hiện kiểm tra chẩn đoán thích hợp để bác sĩ có thể tiếp tục điều trị bệnh hoặc đặc điểm cụ thể cho ho mạn tính. Đối với UACS, điều trị viêm mũi dị ứng, tránh dị nguyên, dùng kháng histamine thế hệ tiếp theo với corticosteroid đường mũi, chất đối kháng thụ thể leukotriene, rửa xoang bằng saline và giải mẫn cảm bằng liệu pháp miễn dịch có thể hữu ích [35]. Mặt khác, cùng với việc tránh các chất kích ứng từ môi trường, việc dùng thuốc kháng histamine với ipratropium bromide hoặc corticosteroid đường mũi được ưu tiên ở những bệnh nhân bị viêm mũi không dị ứng hoặc viêm mũi hậu nhiễm trùng. Ho mạn tính liên quan đến hen được điều trị bằng cách sử dụng corticosteroid dạng hít và thuốc giãn phế quản dạng hít, trái lại bệnh nhân ho mạn tính liên quan đến bệnh viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan không do hen (NAEB: nonasthmatic eosinophilic bronchitis) bắt đầu đáp ứng với corticosteroid dạng hít trong vòng 4 tuần trong hầu hết các trườ  ng hợp. GERD thường được điều trị bằng thuốc và thay đổi lối sống.

Điều trị chống trào ngược tích cực, chẳng hạn như sử dụng thuốc ức chế bơm proton để ngăn chặn axit trong dạ dày, thường đi kèm với các prokinetic, chẳng hạn như metoclopramide [36]. Điều trị này có thể có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với việc điều chỉnh lối sống hàng ngày, chẳng hạn như áp dụng một chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt, không ăn trước khi ngủ hay ăn vô

độ. Nếu chế độ ăn kiêng và liệu pháp dược lý tối đa không thành công, cần xem xét đánh giá khả năng can thiệp phẫu thuật chống trào ngược [37]. Trong trường hợp ho mạn tính kháng trị, các thuốc điều hòa thần kinh như gabapentin, pregabalin và amitriptylin có thể được xem xét [38]. Liều thấp opiat đã được chứng minh là có hiệu quả trong các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng. Thuốc tê cục bộ khí dung cũng có thể được xem xét [39]. Thụ thể P2X3 ATP(adenosine triphosphate-gated P2X3), một chất điều biến chính của sự hoạt hóa các tế bào thần kinh cảm giác trung tâm phản xạ ho, gần đây đã được công nhận là một liệu pháp điều trị đích tiềm năng trong điều trị ho mạn tính. Gefapixant, một chất đối kháng chọn lọc, không gây nghiện của thụ thể P2X3, gần đây đã được chứng minh là có hiệu quả và thường được dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ho mạn tính kháng trị [40]. Mỗi phương thức điều trị sẽ được thảo luận chi tiết trong các chương tiếp theo.

Tóm tắt

Tóm lại, ho mạn tính là một tình trạng lâm sàng thường gặp và phiền toái, gây ảnh hưởng không nhỏ đến cuộc sống. Trước đây, ý nghĩa lâm sàng của ho mạn tính đã bị đánh giá thấp do thiếu hiểu biết về căn nguyên, cơ chế, tác động kinh tế xã hội và các lựa chọn chẩn đoán/ điều trị. Bằng cách đánh giá kỹ lưỡng với các phác đồ chẩn đoán đã được xác nhận, bác sĩ có thể hướng dẫn bệnh nhân điều trị thích hợp cũng như chẩn đoán chính xác. Ngoài ra, việc mở rộng hiểu biết của chúng ta về ho mạn tính do quá mẫn sẽ cung cấp các mục tiêu mới để kiểm soát ho mạn tính không đặc hiệu không rõ nguyên nhân vốn kháng trị với các phương pháp điều trị thông thường. Sự hiểu biết nhiều hơn về cơ chế viêm thần kinh trong hệ thần kinh ngoại vi và trung ương ở bệnh ho mạn tính quá mẫn sẽ gợi ý các mục tiêu hiệu quả hơn và góp phần phát triển các loại thuốc mới. Cuốn sách này sẽ bao gồm các cập nhật về tất cả các khía cạnh của ho mạn tính, bao gồm cả chẩn đoán và điều trị.

References

Song W-J, Chang Y-S, Faruqi S, et al. The global epidemiology of chronic cough in adults: a systematic review and meta- analysis. Eur Respir J. 2015;45(5):1479–81.

Canning BJ. Afferent nerves regulating the cough reflex: mechanisms and mediators of cough in disease. Otolaryngol Clin N Am. 2010;43(1):15–25.

Won H-K, Yoon S-J, Song W-J. The double-sidedness of cough in the elderly. Respir Physiol Neurobiol. 2018;257:65–9.

Irwin RS, French CL, Chang AB, et al. Classification of cough as a symptom in adults and management algorithms: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2018;153(1):196–209.

Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1):1S–23S.

Irwin RS, Rosen MJ, Braman SS. Cough: a comprehensive review. Arch Intern Med. 1977;137(9):1186–91.

Galant S. Chronic cough-the spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation and outcome of specific therapy. Pediatrics. 1991;87(6):1008–9.

Song W-J, Kim S-H. New approach to chronic cough: an introductory guide based on recent clinical practice guidelines. Kor J Med. 2019;94(6):471–84.

Stein RT, Holberg CJ, Sherrill D, et al. Influence of parental smoking on respiratory symptoms during the first decade of life: the Tucson Children‘s Respiratory Study. Am J Epidemiol. 1999;149(11):1030–7.

Wong LC, Rathkopf MM. Use of Management Pathways or Algorithms in Children With Chronic Cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Pediatrics. 2017;140(Supplement 3):S212–S213.

Hulme K, Dogan S, Parker SM, Deary V. ‘Chronic cough, cause unknown’: a qualitative study of patient perspectives of chronic refractory cough. Journal of Health Psychology. 2019;24(6):707–16.

Won H-K, Lee J-H, An J, et al. Impact of Chronic Cough on Health-Related Quality of Life in the Korean Adult General Population: The Korean National Health and Nutrition Examination Survey 2010–2016. Allergy, asthma & immunology research. 2020;12(6):964.

Morice A. Review series: chronic cough: epidemiology. Chronic Respir Dis. 2008;5(1):43–7.

Irwin RS, Madison JM. The persistently troublesome cough. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(11): 1469–74.

Steger MF, Kashdan TB. Depression and everyday social activity, belonging, and well-being. J Couns Psychol. 2009;56(2):289.

Braman SS. The global burden of asthma. Chest. 2006;130(1):4S–12S.

French CL, Irwin RS, Curley FJ, Krikorian CJ. Impact of chronic cough on quality of life. Arch Intern Med. 1998;158(15):1657–61.

Song W-J, Wong GW. Changing trends and challenges in the management of asthma in Asia. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(5):1272–4.

Irwin RS. Unexplained cough in the adult. Otolaryngol Clin N Am. 2010;43(1):167–80.

Driessen AK, McGovern AE, Narula M, et al. Central mechanisms of airway sensation and cough hypersensitivity. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:9–15.

Ando A, Smallwood D, McMahon M, Irving L, Mazzone SB, Farrell MJ. Neural correlates of cough hypersensitivity in humans: evidence for central sensitisation and dysfunctional inhibitory control. Thorax. 2016;71(4):323–9.

Song W-J, Chang Y-S, Morice AH. Changing the paradigm for cough: does ‘cough hypersensitivity’ aid our understanding? Asia Pacific Allergy. 2014;4(1):3–13.

Irwin RS, French CT, Lewis SZ, et al. Overview of the management of cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2014;146(4):885–9.

Lawler WR. An office approach to the diagnosis of chronic cough. Am Fam Physician. 1998;58(9):2015.

Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, et al. Anatomy and neurophysiology of cough: CHEST Guideline and Expert Panel report. Chest. 2014;146(6):1633–48.

Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, Birring SS, McElduff P, Gibson PG. Pregabalin and speech pathology combination therapy for refractory chronic cough: a randomized controlled trial. Chest. 2016;149(3):639–48.

Song W-J, Chang Y-S, Faruqi S, et al. Defining chronic cough: a systematic review of the epidemiological literature. Allergy Asthma Immunol Res. 2016;8(2):146–55.

Chung KF. Advances in mechanisms and management of chronic cough: the Ninth London International Cough Symposium 2016. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:2–8.

Ostroff C, Lee CE, McMeekin J. Unapproved prescription cough, cold, and allergy drug products: recent US Food and Drug Administration regulatory action on unapproved cough, cold, and allergy medications. Chest. 2011;140(2):295–300.

Dicpinigaitis PV. Angiotensin-converting enzyme inhibitor- induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1):169S–73S.  31. Braman SS. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1):95S–103S.

Iyer VN, Lim KG. Chronic cough: an update. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1115–26.

Everett CF, Kastelik JA, Thompson RH, Morice AH. Chronic persistent cough in the community: a questionnaire survey. Cough. 2007;3(1):5.

Morice AH, Kastelik JA, Thompson R. Cough challenge in the assessment of cough reflex. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(4):365.

Pratter MR. Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases (previously referred to as postnasal drip syndrome): ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1): 63S–71S.

Irwin RS, French CL, Curley FJ, Zawacki JK, Bennett FM. Chronic cough due to gastroesophageal reflux: clinical, diagnostic, and pathogenetic aspects. Chest. 1993;104(5):1511–7.

Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al. Chronic cough due to gastroesophageal reflux in adults: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;150(6):1341–60.

Cohen SM, Misono S. Use of specific neuromodulators in the treatment of chronic, idiopathic cough: a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;148(3):374–82.

Eschenbacher W, Boushey H, Sheppard D. Alteration in osmolarity of inhaled aerosols cause bronchoconstriction and cough, but absence of a permeant anion causes cough alone. Am Rev Respir Dis. 1984;129(2):211–5.

Muccino D, Green S. Update on the clinical development of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist for the treatment of refractory chronic cough. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:75–8.