Bệnh viêm gan vi-rút ác tính

Bệnh viêm gan vi-rút ác tính

Định nghĩa

Viêm gan vi rút ác tính là bệnh lý viêm và hoại tử tế bào gan ồ ạt, lan tràn sảy ra ở những bệnh nhân không có bệnh lý gan trước đó, làm các chức năng gan bị suy hoặc mất đột ngột nhất là chức năng thải độc và đông máu dẫn đến hội chứng não gan, rối loạn đông máu và rối loạn các chức phận của cơ thể. Hầu hết bệnh nhân viêm gan ác tính tử vong nếu không được ghép gan.

Lịch sử nghiên cứu

Hội chứng não – gan (Hepato- encephalopathy syndrome (HES)) được nói đến từ thời Hypocrate và cũng đã được nhà soạn kịch vĩ đại Shakeespeare nhắc đến vào năm 1605, nhưng thực sự được mô tả bởi Frerichs F.Th vào năm 1861, Quincke H.I (1899), Pollak E (1927), Scherer H.J (1933), Zillig G (1947), Gaustad V (1949), Adams R.D (1949), Walshe J.M (1951), Sherlock S (1954), Davidson (1956), Erbsloeh F (1958), Martini G.A (1975).

Viêm gan ác tính (Fulminant hepatic failure- FHF) được Herxheimer đề xuất dưới danh từ loạn dưỡng gan (Hepatodystrophia ) vào năm 1927 để chỉ ra bệnh lý tổn thương hoại tử tế bào gan rầm rộ và lan tràn (massive hepatic necrosis).

Năm 1970, Trey và Davidson đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan ác tính gồm:

Tiền sử không có bệnh lý gan

Hội chứng não gan xuất hiện trong vòng 8 tuần kể từ khi có vàng da.

Rối loạn đông máu.

Năm 1986, Bernuau và cộng sự  đã phân loại mức độ suy gan cấp. Năm 1993, O^’Gray lại đưa ra  phân loại mới về mức độ suy gan cấp. Năm 2005, Hiệp hội gan mật Mỹ đã đồng thuận đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại.

Các vi rút gây viêm gan ác tính

Tên vi rút (N)	%  N	% n	Đối tượng nguy cơ
Vi rút viêm gan A	31%	0,2- 0,4	nghiện ma túy, kèm bệnh gan mạn tính, tuổi >50
Vi rút viêm gan B	29,2%	1,0-1,2	nghiện rượu;ma túy; có thai; dùng thuốc ức chế miễn dịch; hóa chất điều trị ung thư; đột biến precore, escape..
Vi rút viêm gan C	hiếm gặp		đồng nhiễm HAV,HBV
Vi rút viêm gan D	hiếm gặp		đồng nhiễm HBV
Vi rút viêm gan E	hiếm gặp		có thai, đồng nhiễm
Các vi rút khác	38,8%
Vi rút Herpes	hiếm gặp
Vi rút gây bệnh sốt vàng	hiếm gặp

…

Ở Mỹ, vi rút viêm gan A và B chiếm 12% trong các nguyên nhân gây suy gan cấp (HBV: 8%, HAV: 4%).

Cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của viêm gan vi rút ác tính vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Giả thiết đáp ứng miễn dịch quá mức là giả thiết được nhiều nhà khoa học chấp nhận. Giả thiết đề cập tới vai trò của đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào quá mức của CTL_s nhất là CD8CTL_s gây phá hủy ồ ạt, lan tràn các tế bào gan nhiễm vi rút thông qua việc kết nối  đặc hiệu với các kháng nguyên đặc hiệu vi rút trên bề mặt tế bào gan nhiễm  mà hệ thống MHC trình diện.

Vai trò của vi rút và kháng nguyên vi rút

Hầu hết các vi rút gây bệnh viêm gan (vi rút viêm gan A-E) không gây bệnh lý tế bào. Tổn thương phá hủy tế bào gan là do đáp ứng miễn dịch trực tiếp của vật chủ với vi rút hoặc gián tiếp thông qua các kháng nguyên vi rút được trình bày trên bề mặt tế bào gan nhiễm bởi phức hợp MHC để thải trừ vi rút ra khỏi vật chủ. Mỗi kháng nguyên vi rút có vai trò khác nhau như: kích hoạt quá mức tế bào gia tăng chết theo chương trình, kích hoạt quá mức đáp ứng tế bào CTL_s gây hoại tử tế bào , rối loạn đông máu, kích hoạt quá mức các cytokin viêm… Thí nghiệm gây viêm gan vi rút B ác tính ở chuột chuyển gen cho thấy HBsAg đã gây ra một đáp ứng miễn dịch kiểu quá mẫn muộn do kích hoạt tế bào macrophage tăng cường giải phóng INFγ. Chính INFγ gây hủy hoại tế bào gan hàng loạt.

Vai trò của các Protein vi rút trong viêm gan ác tính

HBV: vi rút viêm gan B; HCV: vi rút viêm gan C ; MHV3: vi rút viêm gan ở chuột; INF: interferon; TNF: yếu tố hoại tử u.

Đáp ứng của cơ thể

Vai trò của CTL_s : tăng sinh và tăng cường hoạt hóa quá mức thông qua vai trò của các phân tử MHC làm tế bào gan bị hủy hoại rầm rộ, lan tràn, không có sự kiểm soát. Xét nghiệm cho thấy số lượng tế bào CD8 CTL_s trong gan và trong máu ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B  ác tính nhiều hơn gấp nhiều lần bệnh nhân viêm gan siêu vi B cấp và CD8 CTL_s tiết ra một lượng lớn INFγ và perforin gây chết tế bào theo chương trình. Ngoài ra, còn thấy sự gia tăng số lượng tế bào NK và các tế bào viêm không đặc hiệu. Hơn thế nữa là sự suy giảm các tế bào Treg  về cả số lượng và chất lượng.

Vai trò của đại thực bào: tế bào Kuper tăng sinh và tăng cường hoạt hóa đã giải phóng một lượng rất lớn các cytokin viêm (TNF, IL1, INFα), các gốc tự do oxy, các enzyme lysosome. Các cytokin đóng vai trò hàng đầu trong việc kích hoạt các tế bào viêm nhất là tế bào neutrophile gây ra phản ứng viêm hệ thống. Các gốc tự do oxy như D – galactosamine phá hủy phân tử DNA, phá hủy màng tế bào. Các enzyme lysosome phá hủy protein gây hoại tử tế bào hàng loạt. Hoạt hóa đại thực bào đã kích hoạt các yếu tố đông máu nội sinh ( đồng receptor với yếu tố VII) và fgI2, từ đó gây ra ra hiện tượng đông máu làm rối loạn vi tuần hoàn gan, làm hoại tử fibrin.

Vai trò của các cytokin: các cytokin như IL1, IL2, IL2R, IL4, IL6, IL8, IL10, TNFα, INFα/γ tăng cao trong máu và tổ chức gan đã kích hoạt tế bào gan tăng chết theo chương trình, đông máu, rối loạn vi tuần hoàn, viêm hệ thống làm tế bào gan hủy hoại hàng loạt.

Chết theo chương trình:trong viêm gan ác tính tổ chức gan bị hoại tử rầm rộ và lan tràn một phần do kích hoạt quá mức tín hiệu chết theo chương trình, nguyên do có sự kích thích các tế bào CTL_s đa clone bởi các kháng nguyên đặc hiệu. Các tế bào có trách nhiệm gây chết tế bào tăng cường kết hợp với phối tử Fas, sau đó tiết ra perporin, granzyme A, B. Perforin gây thủng màng tế bào để các granzyme A,B chui vào nội bào kích hoạt hệ thống protease nội bào (procaspase → caspase), từ đó gây chết tế bào hàng loạt.

Vai trò của các yếu tố đông máu: các yếu tố tổ chức, các chất có hoạt tính sinh học như các cytokin, các sản phẩm của vi rút và trực tiếp là prothrombinase (fgI2) do macrophage sản sinh đã kích hoạt ồ ạt con đường đông máu ngoại sinh và nội sinh đã làm tăng lắng đọng fibrin ở vi mạch dẫn tới tắc mạch và hậu quả cuối cùng là hủy hoại tổ chức gan.

Vai trò của các gốc tự do oxy: các gốc tự do oxy (NO) sinh ra quá mức bởi tế bào macrophage, kupffer, tế bào nội mạch xoang gan gây tổn thương màng tế bào gan theo cơ chế tái oxy hóa các gốc tự do lipide trên bề mặt màng tế bào gan. Gan có vai trò quan trong trong việc chuyển hóa asymmetric dimetyl – L- arginine (ADMA), stereoisomer symetric dimethyl arginine (SDMA)  chất có tác dụng ức chế tổng hợp các gốc NO. Trong viêm gan ác tính , sự tăng cao ADMA, SDMA có giá trị tiên lượng viêm gan ác tính.

Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của viêm gan vi- rút ác tính

Cơ chế hôn mê gan và hội chứng gan thận ở bệnh nhân viêm gan ác tính

Cơ chế hôn mê gan

Cho đến nay, cơ chế hôn mê gan ở bệnh nhân viêm gan ác tính còn chưa hiểu biết đầy đủ. Tuy nhiên, hầu hết các nhà khoa học cho rằng hôn mê gan là nhiễm độc và rối loạn chuyển hóa.

Hôn mê gan do nhiễm độc: Đây là giả thuyết được nhiều người ủng hộ. Tế bào gan bị hoại tử ồ ạt, lan tràn làm các sản phẩm như bilirubin gián tiếp, phenol, axít mật, axít amin nhân thơm (tyrosin, phenylalanin), axít béo phân tử thấp , acetol, 2-3 Butylen glycol, các chất độc hệ thần kinh  như tryptophan, methionin, cathecolamin, glutamin… không được chuyển hóa, ngày một gia tăng trong máu đã tác động trực tiếp tới não gây ra rối loạn chuyển hóa, rối loạn hô hấp tế bào…dẫn tới phù não, tăng áp lực nội sọ và cuối cùng là hôn mê.

Hôn mê gan do nhiễm độc amoniac (NH₃): NH₃ được sinh ra trong quá trình khử các nhóm amin của axít amin và từ glutamin nhờ xúc tác của glutaminase tại thận (NH₃ nội sinh) và do vi khuẩn đường ruột sinh ra (NH₃ ngoại sinh). NH₃ được vận chuyển tới gan và được chuyển hóa thành NH₄ thông qua các phản ứng sau (vòng ure):

Ornithin  + NH₃ → Citrullin  + NH₃ → Arginin  + NH3 →… Ornithin và Ure (NH4)

Ure được đào thải qua nước tiểu ra ngoài. Do tế bào gan bị hủy hoại rầm rộ và lan tràn dẫn tới  chức năng  khử NH₃ bị suy giảm đột ngột làm NH₃ tăng cao trong máu → não → hôn mê.

Hôn mê do gamma amino butyric acid (GABA): GABA ngoại sinh sinh ra bởi vi khuẩn ở ống tiêu hóa. GABA vào máu lên não tác dụng lên thụ thể GABA – Benzodiazepine ở sau synap có ở vùng limbic, vùng đồi não, vùng dưới đồi não … làm mở kênh clo, giúp clo vào trong tế bào gây phân cực màng làm tế bào thần kinh bị ức chế từ đó dẫn tới hôn mê (chất đồng vận - angonist).

Hôn mê do chất dẫn truyền thần kinh giả: Trong viêm gan ác tính có sự gia tăng các acid amin thơm trong máu như Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Glutamate, Aspartate. Tăng  Phenyl-alanin và Tyrosin  sẽ dẫn đến:

Ức chế hoạt động men Tyrosin Hydroxylase.

Tăng tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh giao cảm giả : β phenyl-ethanol-amin, Octopamin. Các chất này cạnh tranh với Catecholamine, Dopamin, Acetylcholin gây mất ý thức, run rẩy tay, chân.

Cơ chế bệnh sinh hội chứng gan thận

Hội chứng gan thận là hội chứng suy giảm mức lọc cầu thận do lượng máu qua thận giảm gây ra không kèm tổn thương cầu thận, ống thận.

Trong bệnh lý viêm gan ác tính, hội chứng gan thận thường xuất hiện muộn và khi xuất hiện thì tiên lượng tử vong sớm.

Trong viêm gan ác tính, do chức năng gan bị suy hoặc mất đột ngột dẫn tới tăng các gốc NO, tràn dịch màng bụng … làm cho động mạch thận bị co và chèn ép dẫn tới thiếu hụt cung lượng thận → kích hoạt hệ renin- angiotensin-aldosteron tại thận gây ra hiện tượng co động mạch trong thận làm cho cung lượng lọc cầu thận càng giảm → suy thận chức năng → suy thận thực thể.

Ngoài ra nguyên nhân gây hội chứng gan thận còn đề cập tới vai trò của giảm  cung lượng tim, vai trò của các amin hoạt mạch trên hệ tuần hoàn thận và hệ tuần hoàn chung.

Sơ đồ :Cơ chế hôn mê gan trong viêm gan vi- rút ác tính

Tổn thương mô bệnh gan trong viêm gan vi rút ác tính

Gan teo nhanh theo thời gian, mềm nhẽo, vỏ glisson nhăn nhúm. Hoại tử tế bào gan từng đám bắt đầu từ trung tâm tiểu thùy và tiến ra khoảng cửa, tổ chức liên kết còn nguyên vẹn, không thấy có hình ảnh tái tạo tế bào gan, đường mật tăng sinh, tế bào lympho, mono, đại thực bào, kupffer, neutrophile…xâm nhập dày đặc trong nhu mô, tập trung nhiều nhất ở quanh tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy. Mức độ viêm và hoại tử nhu mô luôn thay đổi theo tiến triển của bệnh.

Lâm sàng

Phân loại viêm gan ác tính

Phân loại viêm gan ác tính cho đến nay còn chưa có sự đồng thuận. Dưới đây là  một số phân loại viêm gan ác tính:

Phân loại của Bernuau (Pháp) 1986.

Suy gan nặng:

Viêm gan cấp có bất cứ yếu tố đông máu nào giảm  <50% giá trị bình thường.

Không có hội chứng não gan.

Viêm gan ác tính: có hội chứng não gan và rối loạn đông máu.

Thể cấp: hội chứng não gan xuất hiện trong vòng 2 tuần kể từ khi có vàng da.

Thể bán cấp: hội chứng não gan xuất hiện từ tuần 3 đến tuần 12.

Phân loại của O^’ Grady và cộng sự (Anh) 1993:

Phân loại mức độ nặng của viêm gan ác tính dựa vào khoảng cách thời gian xuất hiện hội chứng não – gan tính từ thời điểm vàng da ở những bệnh nhân chưa từng có biểu hiện bệnh lý gan trước đó:

Thể tối cấp: hội chứng não gan xuất hiện trong vòng 7 ngày.

Thể cấp: hội chứng não gan sảy ra trong khoảng thời gian từ ngày 8 đến ngày 28.

Thể bán cấp: hội chứng não gan sảy ra trong khoảng thời gian từ từ tuần 5 đến tuần 12.

Phân loại của Hiệp hội gan mật Mỹ 2005:

Bệnh diễn biến trong vòng 26 tuần, không phải xơ gan.

Rối loạn đông máu, INR thường xuyên ≥ 1,5.

Hội chứng não gan

Thể tối cấp < 7 ngày, cấp 7-21 ngày, bán cấp >21 ngày - < 26 tuần.

Phân loại theo Hiệp hội gan mật Châu Á – Thái Bình Dương 2009

Thể tối cấp: hội chứng não gan xuất hiện trong vòng 7 ngày.

Thể cấp: hội chứng não gan sảy ra trong khoảng thời gian từ ngày 8 đến ngày 28.

Thể bán cấp: hội chứng não gan sảy ra trong khoảng thời gian từ từ tuần 5 đến tuần 12.

Những triệu chứng lâm sàng chính của viêm gan ác tính

Rối loạn ý thức: rối loạn ý thức xuất hiện rất sớm ở bệnh nhân viêm gan vi rút ác tính. Triệu chứng thường xuất hiện đầu tiên là mất ngủ trắng đêm, tiếp theo có thể là là rối loạn tâm thần, mất định hướng thời gian, không gian. Triệu chứng này sảy ra trong một vài ngày sau đó bệnh nhân đi vào tình trạng kích thích, vật vã, la hét, giãy dụa, tiếp đến là tình trạng ức chế sâu sắc và cuối cùng là hôn mê. Hầu hết hôn mê xuất hiện trong vòng vài ngày. Tuy nhiên, có bệnh nhân xuất hiện hôn mê trong vòng một ngày kể từ khi có triệu chứng rối loạn ý thức đầu tiên. Năm 1970, Davison và Trey phân hôn mê gan ra làm 4 độ:

Độ 1: tiền hôn mê gan (mất ngủ trắng đêm, rối loạn tâm thần…).

Độ 2: mất định hướng không gian, thời gian, xuất hiện tăng trương lực ngoại tháp (kiểu Parkinson).

Độ 3: bệnh nhân trong trạng thái kích thích (la hét, vật vã, giãy dụa…) sau đi vào ức chế. Xuất hiện dấu hiệu bệnh lý bó tháp (dấu hiệu Babinski (+)) và tăng phản xạ gân xương (dấu hiệu Flapping – Tremor (+)).

Độ 4: Hôn mê sâu, bệnh nhân nằm yên, giảm và mất phản xạ đồng tử,  đau, nuốt.

Vàng da: vàng da xuất hiện rất sớm tăng dần đến đỉnh  khi bệnh nhân b­ước vào hôn mê. Tuy nhiên, có  một số tr­ường hợp hôn mê xảy ra trước khi xuất hiện vàng da (viêm gan ác tính thể sét đánh).

Nấc, nôn: nấc và nôn xuất hiện thường cùng thời điểm bệnh nhân có dấu hiệu mất ngủ trắng đêm. Nấc và nôn lúc đầu thường xuất hiện  sau khi ăn, uống, về sau nấc và nôn tự nhiên. Lúc đầu bệnh nhân nôn ra dịch dạ dầy, dịch mật về sau chủ yếu nôn khan, có trường hợp nôn ra máu. Các thuốc chống nôn sử dụng cho kết quả kém.

Chướng bụng, tràn dịch màng bụng: chướng bụng là triệu chứng gặp khá sớm, chướng bụng do nhiều nguyên nhân gây ra, có thể do giảm K⁺ máu, liệt ruột, chướng bụng nhiều khi bệnh nhân có xuất huyết tiêu hóa. Tràn dịch màng bụng có thể gặp ở một số bệnh nhân viêm gan vi rút ác tính do protein và albumin máu giảm.

Xuất huyết: thường  gặp là xuất huyết da, niêm mạc. Xuất huyết với nhiều hình thái khác nhau. Xuất huyết tại chỗ tiêm truyền thành từng mảng. Có thể gặp xuất huyết nội tạng như xuất huyết dạ dầy, xuất huyết đường tiết niệu…Rối loạn đông máu rải rác nội mạch (DIC) thấy xuất hiện ở nhiều bệnh nhân vào giai đoạn cuối của bệnh.

Đau vùng gan: xuất hiện khá sớm, hầu hết đau tức, một số trường hợp xuất hiện đau giống đau ruột thừa, sỏi mật. Đau vùng gan do gan hoại tử cấp tính.

Gan teo nhỏ: gan teo nhanh từng giờ, vùng gan gõ vang. Gan teo càng nhanh, kích  thước gan càng nhỏ thì tình trạng toàn thân càng diễn biến xấu nhanh.

Hơi thở có mùi gan tươi: đây là dấu hiệu đặc trưng của hoại tử gan cấp, rầm rộ. Bệnh nhân thở nhanh, hơi thở có mùi hăng, nồng giống mùi quả chín quá. Người ta cho rằng mùi gan tươi là do các axít amin nhân thơm tạo ra, cũng có tác giả cho rằng do bilirubin tạo ra.

Sốt: thường sốt mức độ vừa, sốt nóng, những trường hợp phù não nặng có thể sốt rất cao, liên tục, thuốc hạ nhiệt không có tác dụng. Khoảng trên 80% viêm gan ác tính bội nhiễm  vi khuẩn hoặc nhiễm nấm. Những bệnh nhân này sốt thường kèm có rét.

Tiểu ít, thiểu niệu, vô niệu: hội chứng gan thận xuất hiện muộn, bệnh nhân tiểu nước tiểu vàng đậm, số lượng ít dần sau đó đi vào thiểu niệu, vô niệu. Khi xuất hiện vô niệu thì báo hiệu tử vong.

Rối loạn hô hấp: rối loạn hô hấp thường gặp ở bệnh nhân có hội chứng não gan độ 3,4. Bệnh nhân thở nhanh nông, hơi thở có mùi gan tươi, khi về giai đoạn cuối của bệnh, bệnh nhân thở kiểu Kussmaull. Một số  trường hợp có phù phổi cấp.

Rối loạn tim mạch: rối loạn tim thường xuất hiện vào giai đoạn 3,4 của hội chứng não gan với biểu hiện mạch nhanh, huyết áp xu hướng giảm thấp, có nhiều trường hợp có thể trụy tim, mạch. Điện tim thư­ờng thấy nhịp xoang nhanh, sóng T thấp, khoảng Q-T kéo dài và đôi khi S-T chênh. Những biến đổi của hệ thống tim mạch xuất phát từ những rối loạn ở trung khu.

Tam chứng sushing (tăng huyết áp, loạn nhịp tim, suy hô hấp): có thể gặp ở bệnh nhân phù não nặng.

Những biến đổi về cận lâm sàng

Công thức máu: hồng cầu, huyết sắc tố giảm nhẹ, trường hợp rối loạn đông máu rải rác nội mạch hay xuất huyết phủ tạng hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrite  giảm nhanh. Tiểu cầu giảm rõ rệt do tham gia vào quá trình đông máu và do bị ức chế tủy xương. Bạch cầu máu ngoại vi bình thường ở giai đoạn 1, 2 và tăng nhẹ ở giai đoạn 3,4. Trường hợp nhiễm khuẩn có thể bạch cầu tăng cao. Công thức bạch cầu thấy có tăng bạch cầu lympho và mono.

Bilirubin máu: bilirubin toàn phần máu tăng nhanh và thường đạt đỉnh sau 3-5 ngày, hàm lượng bilirubin toàn phần có thể tới 1000µmol/l. Ở bệnh nhân viêm gan ác tính có thể thấy bilirubin gián tiếp tăng cao hơn bilirubin trực tiếp. Bilirubin càng tăng bệnh càng nặng.

AST/ALT: AST/ALT tăng rất cao ngay từ ngày đầu của bệnh. Hoạt độ AST/ALT có thể tăng gấp hàng trăm lần ngưỡng cao của giá trị bình thường. Khi bệnh nhân đi vào hôn mê, AST/ALT đột ngột giảm về gần giá trị  bình thường, ngược lại bilirubin tăng đạt đỉnh . Hiện tượng này bao giờ cũng có ở bệnh nhân viêm gan ác tính và được gọi là dấu hiệu cắt kéo.

Các yếu tố đông máu: hầu hết các yếu tố đều được tổng hợp tại gan. Do vậy, trong viêm gan ác tính các yếu tố đông máu đều bị giảm một cách trầm trọng nhất là yếu tố I (fibrinogen), II (prothrombin),  V (proaccelerin),VII (proconvertin), VIII (yếu tố A chống bệnh ưa chảy máu), IX (yếu tố B chống bệnh ưa chảy máu), X (stuart-prower). Xét nghiệm thấy tỉ lệ prothrombin giảm thấp < 50%, thời gian quick (thời gian prothrombin -thăm dò yếu tố đông máu ngoại sinh – II, V,VII,X) kéo dài, INR >1,5, thời gian howell (thăm dò tất cả yếu tố đông máu) kéo dài, thời gian APTT (thời gian cephalin- kaolin – thăm dò yếu tố đông máu nội sinh – XII, XI, IX, X, V) kéo dài, fibrinogen giảm. Nghiệm pháp rượu (+) gặp trong DIC.

Ure, Creatinin: không tăng ở giai đoạn sớm, tăng nhẹ khi bắt đầu có dấu hiệu đái ít và tăng cao khi bệnh nhân xuất hiện hội chứng gan- thận. Ure, Creatinin tăng là dấu hiệu tiên lượng xấu.

N-NH₃: giai đoạn sớm không tăng, giai đoạn 3,4 tăng cao.

Protein, Albumin: giảm ngay từ giai đoạn sớm và giảm nhiều theo tiến triển của bệnh.

Glucose: tăng glucose máu gặp ở nhiều bệnh nhân ở giai đoạn sớm, nhưng ở giai đoạn muộn có thể gặp đường máu giảm thấp.

Rối loạn thăng bằng kiềm –toan: ở giai đoạn sớm do bệnh nhân tăng thông khí nên có thể gây nhiễm kiềm hô hấp. Xét nghiêm P_aCO₂ giảm, nhưng ở giai đoạn 3,4 thì nhiễm toan chuyển hóa. Xét nghiệm thấy lactat máu tăng cao.

Rối loạn thăng bằng nước- điện giải: giai đoạn sớm ít thấy có tăng K⁺, nhưng khi bệnh nhân xuất hiện hội chứng gan –thận thì cho thấy K⁺ tăng;  Na⁺ giảm.

Điện tim: nhịp xoang nhanh, sóng T thấp, khoảng QT kéo dài, ST chênh.

Siêu âm ổ bụng, gan mật: gan kích thước thu nhỏ, mật độ cản âm không đều. Ổ bụng có thể có dịch.

CT scaner sọ não: có thể gặp hình ảnh giảm tỷ trọng của toàn bộ mô não nói chung. Hệ thống não thất thu nhỏ kích thước, thậm chí các não thất bị xoá không nhìn thấy. Khoang dưới nhện bị mất, không nhìn thấy các cuốn não và không còn ranh giới giữa chất trắng và chất xám vỏ não; không có dịch chuyển đường giữa là do phù não đồng đều 2 bên (phù não toàn bộ).

Điện não: không có hình ảnh đặc hiệu nhưng hay gặp giảm điện thế, biên độ, tần xuất sóng theta, tăng biên độ sóng alfa.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Bệnh nhân có bệnh cảnh lâm sàng phù hợp viêm gan vi rút cấp.

Tiền sử không có bệnh lý gan trước đó.

Rối loạn đông máu: tỉ lệ prothrombin và yếu tố V < 50% so với giá trị bình thường.

Hội chứng não gan xuất hiện trong vòng 12 tuần kể từ khi vàng da..

Chẩn đoán thể bệnh

Viêm gan vi rút ác tính thể tối cấp: hội chứng não gan xuất hiện trong vòng 7 ngày kể từ khi có vàng da.

Viêm gan ác tính thể cấp: hội chứng não gan xuất hiện từ ngày 8 đến ngày 28 kể từ khi có vàng da.

Viêm gan ác tính thể bán cấp: hội chứng não gan xuất hiện từ tuần 5 đến tuần 12 kể từ khi có vàng da.

Chẩn đoán phân biệt

Viêm gan ác tính do các căn nguyên khác: không có sự hiển diện của các macker vi rút viêm gan trong huyết thanh bệnh nhân, có các nguyên nhân liên quan chặt chẽ tới suy gan cấp như: dùng quá liều paracetamol, ăn phải nấm độc,  bệnh wilson,viêm gan tự miễn...

Suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan mạn, xơ gan: có tiền sử bệnh gan trước đó, hôn mê gan tiến triển từ từ, gan to chắc, teo ít, thở mùi xeton (mùi lá ủng). Bilirubin tăng chậm, ít đạt đỉnh, N-NH₃ tăng sớm và cao. Điều trị dễ thoát hôn mê.

Điều trị

Nguyên tắc

Bệnh nhân phải được nằm điều trị ở đơn vị hồi sức tích cực.

Phải đánh giá giai đoạn của hội chứng não gan trước điều trị. Điều trị tích cực ngay ở giai đoạn 1,2.

Phải liên hệ ngay với trung tâm ghép tổ chức để sẵn sàng cho ghép gan.

Điều trị theo cơ chế sinh bệnh đóng vai trò quan trọng. Điều trị phù hợp với giai đoạn bệnh.

Điều trị nguyên nhân đóng vai trò thứ yếu.

Điều trị cụ thể

Ngăn chặn hủy hoại tế bào gan

Các thuốc ức chế enzyme phân hủy protein : Traxilol hoặc Gordoc với liều 50 – 100.000 UI / ngày hoặc Contrical với liều bằng 1/2 Traxilol.

Các thuốc antioxidant: gluthation với liều 1200- 2400mg/24h hoặc acetyl cystein (tiền thân của gluthation) thì với liều 150mg/kg pha truyền với 200 ml glucose 5% trong 15 phút đầu tiên, sau đó 50mg/kg trong 500 ml glucose 5% trong 4 giờ, 100mg/kg trong 1000ml trong 16h tiếp theo. Điều trị có hiệu quả tốt nhất ở suy gan cấp do ngộ độc paracetamol.

Corticoide: SoluMedrol 120 -160 mg/24h. Tiêm TM, dùng trong vòng ≤ 7 ngày: có hiệu quả tốt trong suy gan cấp do viêm gan tự miễn.

Hạn chế nhiễm độc

Tăng cường chuyển hóa N-NH₃: L-ornithin  L –aspactate: 10-20g/24h.

Ngăn chặn nguồn N-NH₃ ngoại sinh:

Lactoluse (Duphalac) 15-30g/lần, 2 lần ngày (trường hợp không có lactoluse  thay bằng rifaximin 550mg/ngày).

Sử dụg aminoacide có tỉ lệ Fisher cao: Morihepamin 8%, Amino Steril- N- Hepa 8% 500-1000ml/24h; có thể dùng Aminoleban đường uống 3-4 gói/24h.

Diệt khuẩn đường ruột: Neomycin hoặc Metronidazole hoặc Ampixillin…

Thụt rửa đại tràng.

Hạn chế  cung cấp protein đường ăn uống.

Chống phù não, tăng áp lực nội sọ.

Nằm đầu cao 30-45⁰.

Nằm trong phòng yên tĩnh.

Giảm thân nhiệt xuống 32-34⁰.

Manitol 20%, liều 0,5-1g/kg/. Chỉ định khi bệnh nhân có hôn mê gan, áp lực nội sọ>25mmHg, áp lực tưới máu não >70mmHg. Lưu ý: áp lực thẩm thấu máu không được vượt quá 320 mosm/L. Không được sử dụng để dự phòng phù não. Thận trọng khi bệnh nhân có hội chứng gan thận.

Hạn chế chỉ định dùng Benzodiazepines (seduxen, valium) để điều trị. Nếu dùng thì liều rất thấp

Barbiturate (Gardenal) 3-5mg/kg/24h đầu tiên sau đó duy trì 1-3mg/24h tiếp theo.

Điều trị rối loạn đông máu

Vitamin K₁ 20mg/24h để dự phòng rối loạn đông máu.

Truyền khối tiểu cầu khi tiểu cầu <50.000/mm³.

Truyền huyết tương tươi khi: INR>1,5 hoặc tỉ lệ prothrombin < 50%; chảy máu;  DIC hoặc can thiệp thủ thuật gây chảy máu.

Truyền chọn lọc các yếu tố đông máu nhất là yếu tố VII cho các bệnh nhân vẫn chảy máu  sau khi đã sử dụng các biện pháp chống chảy máu trên.

Sử dụng Transamin 10% (aminocaproic) khi có chảy máu kèm tiêu thụ Fibrinogen: 1000-1500mg/24h.

Điều chỉnh cân bằng nước điện giải

Truyền dịch bảo đảm PVC quanh 10 cmH₂O, Khi bệnh nhân có phù não thì PVC<8cmH₂O.

Truyền Natricloride 10-30% đảm bảo Na⁺ ở mức 145-155mmol/l khi bệnh nhân có phù não. Truyền tĩnh mạch 60ml Natricloride 10% một lần, sau mỗi 2-3h nhắc lại một lần cho đến khi xét nghiệm đật Na⁺ ở mức 145-155 thì ngưng.

Đảm bảo lượng K⁺ ở mức 3,5-4 mmol/L. Chú ý khi dùng lợi tiểu và khi bệnh nhân có hội chứng gan thận.

Điều trị chống nhiễm khuẩn

Hầu hết bệnh nhân viêm gan ác tính có nguy cơ nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm (viêm phổi, ADRS, nhiễm khuẩn huyết, viêm phúc mạc tự phát…). Do vậy, điều trị dự phòng chống nhiễm khuẩn được đặt ra. Kháng sinh thường được lựa cho là Cephalosporin III + Quinolon II.

Điều trị chống chảy máu dạ dày

Thường sử dụng thuốc ức chế bơm proton H⁺ hoặc thụ thể H₂ Histamin.

Losec 20mg x 1-2 ống /24h hoặc Cimetidine 200mg x 2 ống/24h.

Điều chỉnh rối loạn chuyển hóa.

Cân bằng acide –base: giai đoạn 1 và 2 thường có nhiễm kiềm hô hấp nhưng không có chỉ định điều  chỉnh,nhưng ở giai đoạn 3,4 có nhiễm toan chuyển hóa và hô hấp. Do vậy, khi bệnh nhân hôn mê dùng Nabica 14,2% x 250 ml truyền tĩnh mạch.

Rối loạn dung nạp glucose: tăng đường máu sử dụng Insulin.

Giảm Protein và Albumin máu: sử dụng Albumin 20% và Morihepamin, Amino steril – N- Hepa 8%.

Điều chỉnh huyết động và điều trị hội chứng gan thận

Truyền dịch đảm bảo PVC quanh 10cm H₂O, nếu huyết áp vẫn tụt truyền Albumin 20%, HAES- Steril 6%, 10% và thuốc vận mạch. Lưu ý khi dùng Dopamin sẽ dẫn đến giảm tưới máu niêm mạc ruột và giảm dòng máu về gan.

Khi bệnh nhân suy thận do hội chứng gan thận sử dụng lợi tiểu thải muối và kháng aldosteron đảm bảo lượng nước tiểu 24h từ 1500-2000ml/24h.

Thông khí phổi

Giai đoạn 1, 2 bệnh nhân thường có tăng thông khí phổi, giai đoạn 3,4 thì ngược lại, bệnh nhân suy hô hấp có chỉ định đặt ống nội khí quản. Khi bệnh nhân phải thông khí nhân tạo thì đặt Vt thấp, đặt PEEP thấp <10cm H₂O.

Điều trị nguyên nhân bằng thuốc đặc hiệu:

Với căn nguyên là HBV dùng nucleot(s)ide: Lamivudin 100mg /24h, Entecavir 0,5mg /24h. Ở những bệnh nhân sông sót phải tiếp tục điều trị thêm 6 tháng. Không sử dụng INF.

Với Herpes simplex: dùng Acyclovir liều 1200mg/24h.

Dinh dưỡng

Nuôi dưỡng đường ruột.

Đảm bảo 30-50kcalo/kg/24h, lượng protein là 0,5-1g/kg/24h.

Các phương pháp thải độc bằng máy

Điều trị thay thế huyết tương (Plasma exchange)

Phương pháp này có kết quả còn hạn chế.

Nguyên lý: dùng máy tách huyết tương từ máu bệnh nhân để bỏ đi sau đó truyền trả lại các thành phân hữu hình của máu cùng với huyết tương của người cho máu khỏe mạnh hoặc các dung dịch thay thế.

Mục đích: thải bỏ các chất độc trong máu như bilirubin, N-NH₃, acide amin nhân thơm,Lactat, …

Chỉ định: khi Bilirubin máu >250 µmol/l

Phương tiện: máy lọc máu đa năng Hygieia Plus

Lưu ý: Khi dùng heparin cần chú ý tới trường hợp có rối loạn đông máu, những trường hợp này có thể tử vong do chảy máu.

Điều trị bằng phương pháp lọc máu hấp phụ.

Kết quả hạn chế, thường chỉ định cho bệnh nhân trước ghép gan.

Phương thức lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt (Hemoperfusion with Activated Charcoal): Là phương thức trong đó máu được dẫn vào quả lọc hấp phụ có chứa than hoạt, tại đây các chất độc loại gắn kết với protein mà bình thường không thể lọc bỏ bằng các cơ chế khác sẽ được hấp phụ vào quả lọc

Phương thức lọc máu hấp phụ phân tử liên tục hay còn gọi là gan nhân tạo (Molecular Adsorbents Recirculating System – MARS)  cho kết quả nhiều hứa hẹn.

Nguyên lý: MARS dùng để thay thế chức năng khử độc của gan nhằm loại bỏ các chất độc tan trong nước và các chất độc gắn kết với protein từ đó làm huyết tương giảm độc giúp gan hồi phục và không xuất hiện hội chứng não gan.

Chỉ định : Bệnh não gan từ giai đoạn 2 trở lên hoặc có tăng áp lực nội sọ hoặc Bilirubin TP > 100µmol/L hoặc có hội chứng gan thận.

Chống chỉ định: Tụt huyết áp (HA trung bình <55mmHg) dù có dùng thuốc vận mạch hoặc rối loạn đông máu trầm trọng: tỉ lệ Prothrombin <50%, hoặc chảy máu tiến triển (DIC) hoặc tiểu cầu < 30G/l.

Phương thức siêu lọc

Siêu lọc liên tục chậm (Slow Continuous Ultrafiltration – SCUF): Phương thức này cho máu chạy qua quả lọc, không dùng dịch thẩm tách cũng như dịch thay thế, dùng để lấy bỏ nước khỏi máu trên những bệnh nhân có quá tải dịch mà không có mất cân bằng về điện giải hay ure đáng kể.

Phương thức siêu lọc máu TM – TM liên tục (Continuous Veno – Venous Hemofiltration – CVVH): Phương thức này chỉ sử dụng cơ chế siêu lọc – đối lưu, máu chạy qua quả lọc với dịch thay thế được đưa vào phía trước hoặc sau quả lọc, không dùng dịch thẩm tách.

Ghép gan

Chỉ định  ghép khi bệnh nhân có ít nhất 3 trong các tiêu chuẩn sau (theo King’s College Hospital):

PT> 50 sec (INR >3,5)

Tuổi <10 hoặc >40

Bilirubin TP > 300 µmol/L

Thời gian vàng da đến khi có bệnh lý não gan >7 ngày.

hoặc PT >100sec.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phạm Thị Thu Anh.(2008). Sinh lý bệnh chức năng gan. Sinh lý bệnh học. NXBYH . Tr 370-390.

Nguyễn Thị Thu Hà (2009). Chức năng cầm máu trong các bệnh lý của gan. Bệnh học Gan-Mật-Tụy. NXBYH. Tr80-109.

Nguyễn Thị Thu Hồ (2005). Bệnh cảnh não gan trong suy gan mạn. Tạp chí Tiêu hóa Việt Nam. Số 2. Tr 4-7.

Nguyễn Văn Mùi (2008). Viêm gan ác tính. Bệnh học Truyền nhiễm và nhiệt đới. NXBYH. Tr 102-108.

Durand.F, Bernuau.J (2007). Acute liver failure. Hepatology. Text book of hepatology. Third edition. p.1291-1312.

Garcia.G, Keeffe.EB (2008). Acute liver failure. Liver disease. Second edition.p17-29.

Liu.M, Chan C.W.Y et al (2004). Fulminant viral hepatitis: modecular and cellular basis, and clinical implication. Expert Reviews in modecular medicine.Vol 3.pp 1-19.

Polson.J, Lee WM (2005). The management of acute liver failure:consensus recommendation of AASLD. Hepatology.Vol 41 (5).p1180-1195.

9. 9. Sarin. SK, Kumar.A et al(2009). Acute on chronic failure: consensus recommendations of APASL. Hepatol Int(3).p 269-282.