Chẩn đoán và điều trị ho mạn tính: Chẩn đoán và điều trị ho mạn tính Ho mạn tính ở trẻ em

Chẩn đoán và điều trị ho mạn tính: Chẩn đoán và điều trị ho mạn tính Ho mạn tính ở trẻ em

Daejin Song

Giới thiệu

Ho là lý do phổ biến nhất để cha mẹ tìm kiếm lời khuyên y tế cho con mình [1]. Hầu hết ho cấp tính có liên quan đến nhiễm trùng đường hô hấp trên do virus (URTIs). Tuy nhiên, ho có thể rất khó chịu nếu nó kéo dài và / hoặc cản trở các hoạt động hàng ngày, bao gồm cả giấc ngủ của trẻ và cha mẹ. Ngoài ra, ho có thể biểu hiện như một triệu chứng của các bệnh phổi hoặc ngoài phổi nghiêm trọng. Do đó, cần chú ý đến tình trạng ho dai dẳng, và trong một số trường hợp, có thể cần phải điều tra tích cực để tìm nguyên nhân.

Mặc dù sinh lý của hệ hô hấp có thể giống nhau giữa các nhóm tuổi, nhưng cũng có sự khác biệt rõ rệt về cấu trúc đường thở, cơ hô hấp và thành ngực, cơ học phổi và kiểm soát hô hấp giữa trẻ em và người lớn [2, 3]. Vì vậy, không có gì ngạc nhiên khi các phương pháp tiếp cận chẩn đoán và điều trị của người lớn không nên áp dụng cho trẻ em.

Tuy nhiên, việc chẩn đoán và điều trị trẻ bị ho mạn tính thường khó khăn do thiếu dữ liệu chắc chắn và sự lo lắng của cha mẹ. Do đó, để xác định xem có nên bắt đầu kiểm tra bổ sung hay điều trị theo kinh nghiệm cho phù hợp hay không, cần có phương pháp tiếp cận có hệ thống để tìm ra manh mối cho thấy bệnh tiềm ẩn, có xem xét đến tuổi của bệnh nhân và nguồn lực y tế.

D. Song Department of Pediatrics, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea e-mail: © Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2021 S. H. Cho, W.-J. Song (eds.), Diagnosis and Treatment of Chronic Cough, https://doi.org/10.1007/978-981-33-4029-9_9

Định nghĩa ho mạn tính ở trẻ em

Không có sự thống nhất về thời gian ho để xác định ho mạn tính ở trẻ em, trong khi ho kéo dài trên 8 tuần thường được sử dụng để xác định ho mạn tính ở người lớn. Tuy nhiên, ho mạn tính ở trẻ em ≤14 tuổi thường được định nghĩa là ho kéo dài ≥4 tuần dựa trên sự đồng thuận của chuyên gia [4]. Lý do đằng sau quyết định này là hầu hết các URTI cấp tính ở trẻ em đều khỏi trong khung thời gian này [5, 6].

Trong khi đó, hướng dẫn của Hiệp hội Lồng ngực Anh (BTS) đề xuất định nghĩa tương tự như người lớn dựa trên quan sát rằng ho cấp tính do URTI có thể kéo dài hơn 3 tuần ở khoảng 10% trẻ em và có thể kéo dài đến vài tháng ở một số trẻ quá mẫn cảm thụ thể ho lặp lại sau khi nhiễm virus đường hô hấp [7]. Tuy nhiên, hướng dẫn này vẫn khuyến khích điều trị cá thể hóa cẩn thận, bao gồm cảnh báo rằng việc kiểm tra trước 8 tuần là cần thiết nếu trẻ có bất kỳ dấu hiệu nào của bệnh phổi mạn tính hoặc khi ho trở nên nặng hơn. Thật vậy, 17,6% trẻ em bị ho mạn tính đã mắc bệnh tiềm ẩn nghiêm trọng (giãn phế quản, chọc hút hoặc xơ nang) trong một nghiên cứu đa trung tâm sử dụng một lộ trình quản lý ho được chuẩn hóa [8]. Do đó, hầu hết các hướng dẫn bao gồm hướng dẫn của American College Chest Physicians (ACCP) định nghĩa ho mạn tính ở trẻ em là ho kéo dài ≥ 4 tuần [9–12]. Mặc dù cách tiếp cận này có thể dẫn đến những kiểm tra không cần thiết, nhưng nó kêu gọi sự chú ý sớm hơn đối với trẻ bị ho kéo dài để ngăn ngừa thiệt hại có thể xảy ra do chẩn đoán và điều trị chậm trễ. Tuy nhiên, các hướng dẫn này cũng khuyến nghị “chờ đợi thận trọng” đối với những bệnh nhi không có bất kỳ triệu chứng và / hoặc dấu hiệu cụ thể gợi ý các bệnh tiềm ẩn.

Vẫn chưa rõ độ tuổi nào nên được sử dụng để phân chia thành trẻ em và người lớn trong việc áp dụng định nghĩa và cách tiếp cận đối với bệnh ho mạn tính. Mặc dù có nhiều khác biệt về nguyên nhân cơ bản, tiên lượng và các test kiểm tra khả thi giữa trẻ em và người lớn, không có hướng dẫn nào cung cấp bằng chứng chắc chắn về điểm cắt tuổi của sự phân tầng đó. Tuy nhiên, sử dụng hướng dẫn của người lớn cho thanh thiếu niên từ 15 tuổi trở lên là hợp lý vì nguyên nhân gây ho mạn tính ở nhóm tuổi này khá giống với nguyên nhân ở người lớn. [3, 13, 14].

Nguyên nhân phổ biến của ho mạn tính ở trẻ em

Mặc dù hen, hội chứng ho đường thở trên (UACS) và GERD được biết đến là những tình trạng gây ho chính ở người lớn bị ho mạn tính [15], các nguyên nhân phổ biến ở trẻ em được báo cáo là rất khác nhau, do sự không đồng nhất trong thiết kế nghiên cứu, định nghĩa ho mạn tính, độ tuổi của quần thể nghiên cứu, cơ sở thực hành, hoặc dịch tễ học ho giữa các vùng. Mặc dù có rất ít nghiên cứu tiến cứu dựa trên một quy trình điều trị được chuẩn hóa, các nghiên cứu đa trung tâm gần đây cho thấy rằng các nguyên nhân phổ biến nhất của ho mạn tính ở trẻ em là hen, viêm phế quản do vi khuẩn kéo dài (PBB), UACS và ho không đặc hiệu (tự khỏi hoặc có khả năng ho hậu nhiễm trùng) [8, 16].

Hen

Sự tắc nghẽn luồng không khí thay đổi trong bệnh hen dẫn đến các triệu chứng điển hình như khò khè, khó thở và ho. Hen hiếm khi là nguyên nhân gây ho “đơn độc” ở trẻ em; do đó, việc đánh giá ho mạn tính ở trẻ em nên bao gồm bệnh sử cẩn thận về các dấu hiệu gợi ý khác của hen, và nếu có thể, đo hô hấp ký và đánh giá đáp ứng với thuốc giãn phế quản và test thử thách phế quản [17, 18].

Tuy nhiên, các triệu chứng điển hình của bệnh hen có thể không xuất hiện ban đầu và ho có thể là triệu chứng duy nhất, được gọi là “hen dạng ho (CVA)” [19]. CVA có thể biểu hiện dưới dạng ho mạn tính không đặc hiệu ở trẻ em. Do đó, khả năng mắc bệnh hen nên được xem xét ngay cả khi trẻ bị ho mạn tính không có triệu chứng hen rõ ràng nào khác. Ho liên quan đến hen thường là ho khan, nhưng chỉ ho khan không thể loại trừ bệnh hen vì các bệnh lý khác hay nhiễm trùng có thể cùng tồn tại.

Viêm phế quản do vi khuẩn kéo dài PBB

PBB là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của ho đàm mạn tính, đặc biệt là ở trẻ trước tuổi đến trường [20, 21]. Nó chiếm khoảng 40% trẻ em dưới 18 tuổi bị ho mạn tính trong một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm [8]. Do đó PBB có thể phổ biến hơn người ta nghĩ trước đây [8, 20]. Mặc dù nhiều hoài nghi về sự tồn tại của PBB đã được đưa ra, nhưng bệnh này hiện đã được chấp nhận rộng rãi và được đưa vào hầu hết các hướng dẫn về ho [22–24]. Tuy nhiên, PBB phần lớn vẫn chưa được phát hiện và thường bị chẩn đoán nhầm là hen.

Mặc dù tiêu chuẩn chẩn đoán ban đầu cho PBB bao gồm cấy dịch rửa phế quản phế nang (BAL) dương tính với mầm bệnh vi khuẩn đường hô hấp, nhưng tiêu chuẩn này đã được thay đổi thành thực dụng (pragmatic) hơn vì việc thực hiện BAL bằng nội soi phế quản cho mọi trẻ bị ho đàm mạn tính là không thực tế. Hiện nay, PBB thường được chẩn đoán bởi ho đàm mạn tính (> 4 tuần) mà không có bất kỳ triệu chứng hay dấu hiệu của một nguyên nhân  thay thế nào khác và đáp ứng với liệu trình 2–4 tuần của kháng sinh thích hợp [10, 25]. X quang phổi thường bình thường hoặc chỉ cho thấy những bất thường nhỏ như dày thành phế quản. Các xét nghiệm chức năng phổi cũng thường bình thường. PPB thường liên quan đến bệnh nhuyễn đường thở [25]. H. influenzae, S. pneumoniae, và M. catarrhalis là những mầm bệnh phổ biến nhất được phân lập trong nuôi cấy dịch BAL ở trẻ bị PBB. Thuốc kháng sinh đầu tay được sử dụng rộng rãi nhất là amoxicillin-clavulanate đường uống, có hoạt tính chống lại các chủng sản xuất beta-lactamase dựa trên một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng [26, 27].

Chẩn đoán kịp thời đã được nhấn mạnh do nguy cơ tiềm tàng rằng PBB có thể tiến triển thành bệnh phổi mủ mạn tính hoặc giãn phế quản. Tuy nhiên, mỗi trường hợp cần được đánh giá cẩn thận để loại trừ các nguyên nhân khác gây ho mạn tính vì các tiêu chuẩn chẩn đoán được đề xuất của PBB có thể dẫn đến chẩn đoán quá mức và kê đơn kháng sinh không cần thiết.

Thời gian điều trị PBB tối ưu vẫn chưa được biết. Hướng dẫn của ACCP và ERS khuyến nghị dùng kháng sinh trong 2 tuần, thêm 2 tuần nữa nếu không hết ho, trong khi hướng dẫn của BTS khuyến nghị đợt đầu từ 4–6 tuần [7, 9, 10]. Nếu tình trạng ho đàm vẫn chưa được cải thiện đáng kể vào thời điểm này, cần xem xét các nguyên nhân khác. Chụp CT ngực là cần thiết trong trường hợp ho đàm mạn tính không đáp ứng với 4 tuần kháng sinh, PBB tái phát (> 3 lần mỗi năm) và các triệu chứng chính khác của giãn phế quản (ví dụ: ho ra máu, viêm phổi dai dẳng hoặc đau ngực) [22].

Ho không đặc hiệu chữa khỏi mà không cần điều trị cụ thể (hoặc ho sau nhiễm trùng)

Ho hậu nhiễm trùng chủ yếu tự giới hạn và thường tự khỏi theo thời gian. Mặc dù mầm bệnh cụ thể gây ra ho hậu nhiễm trùng trong hầu hết các trường hợp vẫn chưa được xác định, nhưng vi rút đường hô hấp (đặc biệt là RSV, cúm, parainfluenza và adenovirus), Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae và Bordetella pertussis có thể là những mầm bệnh có khả năng dẫn đến ho mạn tính [28–31]. Mặc dù cơ chế bệnh sinh của ho hậu nhiễm trùng chưa được hiểu đầy đủ, nhưng sự kích thích kéo dài và quá mức do sự phá vỡ diện rộng tính toàn vẹn của biểu mô và sự tiếp xúc của các đầu tận thần kinh cảm giác trong niêm mạc đường thở được coi là góp phần vào sự phát triển của ho hậu nhiễm trùng [31]. Các thụ thể ho và các mạch (circuits) thần kinh ngoại vi và trung ương cũng liên quan đến ho hậu nhiễm trùng [32, 33].

Vi rút đường hô hấp được cho là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất liên quan đến ho hậu nhiễm trùng và có thể được kiểm soát bằng cách trấn an. Một số lượng đáng kể trẻ em bị ho mạn tính có bằng chứng huyết thanh học về nhiễm trùng ho gà gần đây mặc dù đã được tiêm chủng đầy đủ, nhưng các đặc điểm cổ điển của nhiễm trùng ho gà (các cơn ho kịch phát lặp đi lặp lại, ho khúc khắc thì thở vào và nôn sau ho) có thể không gặp ở nhũ nhi và trẻ lớn hơn [34 ]. Vì vậy, ho hậu ho gà nên được xem xét ở trẻ ho mạn tính bất kể tình trạng tiêm chủng. M. pneumoniae cũng là một nguyên nhân phổ biến của ho hậu nhiễm trùng, và mặc dù C. pneumoniae ít phổ biến hơn M. pneumoniae, nhưng các triệu chứng có thể nghiêm trọng hơn. Ho hậu nhiễm trùng thường khó phân biệt với PBB và điều này có thể làm phức tạp các quyết định điều trị.

UACS

UACS, trước đây được gọi là hội chứng chảy dịch mũi sau (PND), bao gồm một loạt các rối loạn như viêm mũi dị ứng, viêm mũi không dị ứng, viêm mũi họng và viêm VA (adenoiditis) nếu có kèm theo ho. Chẩn đoán UACS ở trẻ em thường là lâm sàng dựa trên các triệu chứng, khám thực thể và đáp ứng với điều trị bằng thuốc kháng histamine. Tỷ lệ UACS được báo cáo rất khác nhau (3–38%) ở trẻ em bị ho mạn tính tùy thuộc vào các phác đồ chẩn đoán [13, 20, 35]. Nó cũng có vẻ phụ thuộc vào độ tuổi.

Một tỷ lệ thấp được báo cáo khi dân số nghiên cứu tuổi còn trẻ và việc khám tai mũi họng và xét nghiệm dị ứng không được đưa vào xét nghiệm chẩn đoán. Tuy nhiên, liệu PND có phải là nguyên nhân gây ho mạn tính ở trẻ em hay không vẫn còn nhiều tranh cãi và cơ chế sinh lý bệnh vẫn còn đang tranh luận [36, 37].

GERD

Mặc dù vẫn còn tranh cãi về việc liệu GERD có phải là nguyên nhân phổ biến gây ho mạn tính ở trẻ em hay không, nhưng ho mạn tính có thể là biểu hiện của GERD. Cũng có bằng chứng cho thấy vai trò của trào ngược không axit trong việc gây ra ho mạn tính [38–41]. Tuy nhiên, GERD thường không được xác định là nguyên nhân gây ho mạn tính “đơn độc” ở trẻ em (ví dụ không có các triệu chứng GERD đường tiêu hóa) [9]. Vì vậy, chỉ với những trẻ bị ho mạn tính có các triệu chứng GERD đường tiêu hóa, thì nên khám và điều trị GERD theo guidelines GERD nhi khoa.

Ho Tic (Ho do thói quen) và Rối loạn Ho Somatic (Ho do Tâm lý)

Ho tic mô tả một cơn ho khan lặp đi lặp lại “giống như tic”. Nó thường không quá náo động (disruptive) và có các đặc điểm thói quen tương tự như tic âm thanh [42]. Trong khi đó, rối loạn ho somatic có biểu hiện ho như ngỗng kỳ quái (bizarre honking cough). Nó phá vỡ cuộc sống hàng ngày và mang lại một số lợi ích thứ phát cho đứa trẻ. Những cơn ho này trở nên tồi tệ hơn trước sự chứng kiến của người chăm sóc hoặc nhân viên y tế và thường biến mất khi đang ngủ hoặc khi say sưa. Những cơn ho rất to, nhưng bản thân người bệnh thường thờ ơ (la belle indifference). Mặc dù các đặc điểm lâm sàng điển hình thường rõ ràng, nhưng chẩn đoán có thể được thực hiện sau khi đã loại trừ các nguyên nhân có thể khác. Các thử nghiệm

không dùng thuốc của liệu pháp thôi miên hoặc gợi ý hoặc kết hợp trấn an, tư vấn hoặc giới thiệu đến bác sĩ tâm thần được đề xuất trong chứng ho tic và ho somatic ở trẻ em [42, 43].

Các nguyên nhân khác gây ho mạn tính ở trẻ em

Các nguyên nhân khác có thể gây ho mạn tính ở trẻ em được liệt kê trong Bảng 9.1. Vì nguyên nhân gây ho mạn tính ở trẻ em rất đa dạng gồm các bệnh phổi và ngoài phổi, danh sách này chỉ nêu ra một số trường hợp tương đối phổ biến. Tuổi của trẻ có thể giúp thu hẹp danh sách các nguyên nhân có thể xảy ra. Hen, UACS và GERD, được báo cáo là những nguyên nhân phổ biến nhất gây ho mạn tính ở người lớn và thanh thiếu niên, không phổ biến nhiều ở trẻ em chưa đến tuổi đi học. Thay vào đó, PBB, ho hậu nhiễm trùng và giãn phế quản có thể chiếm hầu hết các nguyên nhân ở nhóm tuổi này [20]. Do đó, trình tự đánh giá được hướng dẫn bởi độ tuổi và các triệu chứng / dấu hiệu kèm theo của từng trẻ.

Tiếp cân lâm sàng (Fig. 9.1)

Ho mạn tính ở trẻ em có thể là biểu hiện của một cơn ho đơn giản, tự giới hạn hoặc một bệnh lý nghiêm trọng có từ trước. Về vấn đề này, ho mạn tính đã được phân loại thành ho đặc hiệu và không đặc hiệu. Ho đặc hiệu đề cập đến tình trạng ho mạn tính gợi ý một căn bệnh tiềm ẩn cụ thể và cần được điều tra thêm để xác định chẩn đoán. Trong khi đó, ho không đặc hiệu là ho mạn tính không xác định được nguyên nhân sau khi đã đánh giá hợp lý. Để phân biệt hai loại ho này, điều quan trọng là phải tìm ra các manh mối gợi ý các bệnh tiềm ẩn thông qua khai thác bệnh sử, khám lâm sàng có trọng điểm và các xét nghiệm có thể dễ dàng thực hiện ở cơ sở ngoại trú (chụp X quang phổi hoặc test chức năng phổi). Tuy nhiên, có thể không dễ dàng phân biệt ho đặc hiệu với ho không đặc hiệu sau khi đánh giá ban đầu. Vì vậy, trẻ bị ho mạn tính không đặc hiệu nên được đánh giá lại cho đến khi hết ho một cách tự nhiên hoặc xác định được nguyên nhân cụ thể.

Table 9.1 Các dấu hiệu ho đặc hiệu gợi ý nguyên nhân ở trẻ bị ho mạn tính Các dấu hiệu ho đặc hiệu Các nguyên nhân có thể Khởi phát ở thời kỳ sơ sinh Dị tật bẩm sinh của đường thở như bệnh nhuyễn khí phế quản hoặc lỗ rò khí-thực quản Khởi phát sau đợt ngạt thở Hít phải dị vật còn sót lại Biến mất trong khi ngủ Ho Tic (ho do thói quen) Liên quan đến tập thể dục, khí lạnh Rối loạn đường thở phản ứng (Reactive airway disease) Liên quan đến cho ăn/bú Hít sặc, rò khí-thực quản, GERD Throat clearing Hội chứng chảy dịch mũi sau Ho ban đêm Rối loạn đường thở phản ứng, viêm mũi xoang Ho theo mùa Rối loạn đường thở phản ứng, viêm mũi dị ứng Khó thở khi gắng sức Hen, bất kỳ bệnh lý đường thở hoặc nhu mô nghiêm trọng nào, bệnh tim Đau ngực Hen, rối loạn nhịp tim, viêm màng phổi Ho ra máu Giãn phế quản, lao, bất thường mạch máu, dị vật hít vào vẫn còn Khó cho ăn Hít sặc, các bệnh lý thanh quản và khí quản Bất thường về phát triển thần kinh Hít sặc Viêm phổi tái diễn Suy giảm miễn dịch, bệnh phổi mủ Thuốc Dùng thuốc ức chế men chuyển Tiếp xúc với môi trường Hen (dị nguyên), chất kích ứng (hút thuốc chủ/thụ động, chất ô nhiễm) Các đặc điểm của ho Ho kịch phát Ho gà và phó ho gà Ho staccato Chlamydia Ho sủa hoặc ho lanh lảnh Nhuyễn khí quản, ho tic (ho do thói quen) Ho honking Ho somatic (ho do tâm lý), ho tic (ho do thói quen) Ho đàm Viêm phế quản do vi khuẩn kéo dài, bệnh phổi mủ mạn tính, giãn phế quản, hít sặc Nghe phổi (khò khè, lép bép) Hen, loạn sản phế quản phổi, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, hít sặc dị vật, dịch tiết trong đường thở, bệnh lý nhu mô như bệnh phổi kẽ Dị dạng lồng ngực Bệnh phổi mạn, bệnh thần kinh cơ Ngón tay/chân dùi trống Giãn phế quản, bệnh phổi kẽ, bệnh tim Bất thường trên XQ ngực hoặc hô hấp ký Bệnh phổi và/hoặc bệnh tim

Khi quản lý trẻ bị ho mãn tính, hầu hết các hướng dẫn đều khuyến nghị một cách tiếp cận có hệ thống tương tự, được chứng minh là cải thiện đáng kể kết cục lâm sàng trong một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm [4]. Vẫn còn chưa chắc chắn về cách tiếp cận này là liệu phác đồ điều trị có nên phụ thuộc vào thời gian hoặc mức độ nghiêm trọng của ho mãn tính và độ tuổi giới hạn để áp dụng guideline cụ thể cho trẻ em hay không.

Fig. 9.1 Phương pháp tiếp cận lâm sàng ở trẻ em bị ho mạn tính.. PBB protracted bacterial bronchitis

Bệnh sử và thăm khám lâm sàng

Nhiều trẻ bị ho cấp tính tái phát mà cha mẹ không dễ dàng phân biệt được với ho mãn tính. Vì vậy, trước hết, cần phải xác nhận liệu ho của bệnh nhi có thực sự là mãn tính hay không. Sau đó, bệnh sử và khám lâm sàng tập trung vào việc xác định các triệu chứng hoặc dấu hiệu gợi ý một nguyên nhân cụ thể nào đó gây ho (các dấu hiệu ho đặc hiệu; Bảng 9.1).    Tuổi và hoàn cảnh khi khởi phát ho có thể giúp xác định nguyên nhân. Khởi phát ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trong vài ngày hoặc vài tuần sau khi sinh, có thể liên quan đến các dị dạng bẩm sinh của đường thở như bệnh nhuyễn khí phế quản hoặc lỗ rò khí-thực quản, vì vậy cần tiến hành ngay quy trình chẩn đoán để phát hiện bệnh. Ở trẻ mới biết đi, khởi phát đột ngột hoặc khởi phát sau cơn nghẹ tthở khi đang chơi đùa hoặc ăn uống nên nghi ngờ trẻ bị hóc dị vật. Đôi khi, các đặc điểm của ho có thể dễ dàng nhận ra trong bệnh sử lâm sàng, điều này có thể cung cấp manh mối chẩn đoán nguyên nhân. Điều này ít hữu ích hơn về mặt chẩn đoán ở người lớn [44]. Ho kịch phát dữ dội kèm theo nôn mửa hoặc tiếng “khúc khắc” gợi ý ho gà hoặc phó ho gà. Ho kịch phát mạn tính kích phát bởi tập thể dục và / hoặc không khí lạnh thường thấy ở bệnh nhân hen. Ho sủa hoặc ho lanh lảnh gợi ý các tổn thương của đường thở gần như nhuyễn đường thở hoặc hít phải dị vật. Ho từng cơn staccato ở nhũ nhi gợi ý nhiễm chlamydia, và ho như ngỗng biến mất trong khi ngủ hoặc mải mê làm việc gì đó cho thấy ho tic (ho do thói quen) hoặc ho somatic (ho do tâm lý). Ho có đờm mạn tính gợi ý bệnh mủ như nhiễm trùng, giãn phế quản, xơ nang hoặc suy giảm miễn dịch, trong khi ho khan gợi ý kích thích đường thở, viêm đường thở hoặc không phải nguyên nhân từ đường thở gây ho.

Nên xem xét tiền sử bệnh trước đây bao gồm cả thời kỳ chu sinh và tiền sử gia đình có liên quan đến ho mạn tính. Tiền sử về các yếu tố kích phát ho cũng có thể cung cấp thông tin hữu ích. Cần đánh giá sự tiếp xúc môi trường với các chất gây dị ứng (ví dụ: phấn hoa, vật nuôi, bụi) hoặc các chất kích ứng (ví dụ, hút thuốc chủ động hoặc thụ động, các chất ô nhiễm môi trường) có thể gây ho.

Thuốc cũng nên được xem xét cẩn thận. Bất kỳ loại thuốc hiện tại nào có thể gây ho (ví dụ: ức chế men chuyển (ACE)) và đáp ứng với liệu pháp trước đó đều có thể mang lại manh mối chẩn đoán.

Tất cả trẻ em bị ho mạn tính cần được khám lâm sàng, bao gồm sức khỏe tổng thể, tăng trưởng, phát triển và tình trạng dinh dưỡng. Cũng như bệnh sử, khám lâm sàng nên tập trung vào việc xác định bất kỳ dấu hiệu nào gợi ý nguyên nhân. Nếu có thể, lắng nghe tiếng ho tự phát của bệnh nhi có thể giúp xác định các đặc điểm của ho. Vì các cơ quan khác ngoài phổi có thể là nguồn gốc của ho mạn tính, nên cần phải khám sức khỏe toàn diện, bao gồm khám tai mũi họng cũng như khám ngực.

Các test chẩn đoán ban đầu

Chụp hình ngực

Mặc dù chẩn đoán xác định hiếm khi được thực hiện chỉ dựa trên kết quả X quang, nhưng nên chụp X quang phổi như một phần của kiểm tra ban đầu. Nó có thể cung cấp thông tin quan trọng về tình trạng tổng thể của phổi và sự cần thiết của các xét nghiệm chẩn đoán bổ sung. Tuy nhiên, chụp X quang phổi bình thường không thể loại trừ khả năng các bệnh phổi tiềm ẩn là nguyên nhân gây ho, bao gồm giãn phế quản, bất thường đường thở và bệnh phổi kẽ. Vì vậy, các xét nghiệm hình ảnh bổ sung như chụp CT ngực có thể cần thiết nếu nghi ngờ một số bệnh phổi nhất định qua bệnh sử và khám lâm sàng.

Test chức năng phổi

Đo hô hấp ký cung cấp một cái nhìn tổng quan quan trọng về thể tích phổi và kích cỡ (caliber) đường thở, vì vậy, nếu có sẵn, nó được khuyến cáo ở trẻ em trên 5–6 tuổi có thể hợp tác. Một kiểu hình tắc nghẽn trong hô hấp ký cho biết các bệnh phổi tắc nghẽn như hen và khí phế thũng, trong khi kiểu hạn chế phản ánh các bệnh phổi hạn chế như bệnh phổi kẽ, xơ phổi và bệnh thần kinh cơ. Khả năng đáp ứng thuốc giãn phế quản hoặc các test thử thách phế quản (trực tiếp hoặc gián tiếp) có thể giúp chẩn đoán hen. Tuy nhiên, một hô hấp ký bình thường không loại trừ hoàn toàn những bệnh lý này.

Phân loại thành ho đặc hiệu và không đặc hiệu

Sau khi chứng ho mạn tính của bệnh nhi đã được phân loại thành ho đặc hiệu và không đặc hiệu với đánh giá ban đầu, ho đặc hiệu cần được kiểm tra thêm để chẩn đoán bệnh cụ thể đã nghi ngờ và sau đó xử trí bằng cách điều trị dựa trên căn nguyên. Trong trường hợp ho không đặc hiệu, trấn an và “chờ đợi cẩn thận” có thể là một lựa chọn hợp lý vì nó thường tự khỏi theo thời gian mà không cần bất kỳ phương pháp điều trị cụ thể nào. Tuy nhiên, một số bệnh nhi bị ho đặc hiệu hoặc không đặc hiệu có thể cần điều trị theo kinh nghiệm cho mục đích chẩn đoán. Các kỳ vọng và mối quan tâm của cha mẹ nên được xem xét khi xác định có nên bắt đầu điều trị theo kinh nghiệm hay không.

Các phương pháp điều trị theo kinh nghiệm ở trẻ bị ho mạn tính đơn độc (ho mà không có bất kỳ dấu hiệu ho đặc hiệu nào khác)

Khi các phương pháp điều trị theo kinh nghiệm được thử nghiệm, nên xem xét giả dược hoặc “hiệu quả thời gian” (period effects) vì khả năng khỏi tự nhiên của ho theo thời gian là phổ biến [45]. Để tránh kéo dài thời gian điều trị không cần thiết, đánh giá lại bệnh nhi được nhấn mạnh trong 2-4 tuần, đây là thời gian thông thường để đáp ứng với hầu hết các loại thuốc [9].

Ho khan đơn độc mạn tính

Do định nghĩa mơ hồ về bệnh hen và thiếu các xét nghiệm sẵn có để xác định chẩn đoán ở trẻ nhỏ, nên không thể dễ dàng loại trừ bệnh hen ở những trẻ nhỏ mà ho là triệu chứng duy nhất. Do đó, khi ho khan và không thể thực hiện các test khách quan, điều trị theo kinh nghiệm bằng corticosteroid dạng hít (ICS) theo chẩn đoán tạm thời là hen có thể được cân nhắc. Tuy nhiên, trước khi bắt đầu điều trị ICS, nên xác định trước khoảng thời gian điều trị theo kinh nghiệm (ví dụ: 2–4 tuần) và các điểm kết thúc. Việc sử dụng ICS liều cao trong tình huống này phải được cân bằng với các tác dụng phụ tiềm ẩn đã biết bao gồm giảm tốc độ tăng trưởng, ức chế tuyến thượng thận và nhiễm trùng phổi. Không nên tiếp tục dùng thuốc điều trị hen trừ khi có thể tự tin với chẩn đoán hen. Ở những trẻ em đáp ứng với ICS, ho tái phát sớm sau khi ngừng sử dụng ICS có thể là một manh mối để chẩn đoán hen.

Ho đàm đơn độc mạn tính

Ho đàm mạn tính là một dấu hiệu ho đặc hiệu cần được kiểm tra thêm để tìm ra nguyên nhân. Tuy nhiên, kháng sinh theo kinh nghiệm trong 2–4 tuần có thể được thử nghiệm trong trường hợp ho đàm đơn độc với chẩn đoán tạm thời là PBB. Mặc dù điều trị bằng amoxicillin-clavulanate thường có hiệu quả, việc lựa chọn kháng sinh phải dựa trên các mô hình nhạy cảm của vùng. Nếu ho d đàm mạn tính không đáp ứng với kháng sinh, thì phải kiểm tra thêm (xem các xét nghiệm bổ sung bên dưới) để loại trừ các bệnh phổi mủ khác.

Các phương pháp điều trị theo kinh nghiệm nhắm vào GERD hoặc UACS thường không được khuyến cáo ở trẻ em bị ho đơn độc mạn tính, trừ khi chúng có các triệu chứng hoặc dấu hiệu đặc hiệu cho chẩn đoán. Hai rối loạn này không phải là nguyên nhân phổ biến của ho đơn độc và không có bằng chứng thuyết phục nào chứng minh rằng các phương pháp điều trị theo kinh nghiệm này có hiệu quả ở trẻ bị ho đơn độc mạn tính.

Các test chẩn đoán bổ sung

Các xét nghiệm bổ sung phụ thuộc vào chẩn đoán tạm thời sau khi đánh giá ban đầu và diễn biến lâm sàng của ho với các phương pháp điều trị thử nghiệm.

CT ngực

Chụp CT ngực rất hữu ích để chẩn đoán bệnh nhu mô phổi hoặc đường thở trung tâm. CT độ phân giải cao được coi là phương pháp chẩn đoán tiêu chuẩn cho những thay đổi cấu trúc trong đường thở nhỏ vì nó nhạy hơn các test chức năng phổi. Tuy nhiên, chụp CT ngực chỉ nên được thực hiện một cách chọn lọc đối với những bệnh nhi có các triệu chứng / dấu hiệu đi kèm khác gợi ý đến các bệnh phổi tiềm ẩn và xem xét nguy cơ liên quan đến bức xạ.

Nội soi phế quản

Đôi khi, bản thân ho mạn tính có thể là chỉ định nội soi phế quản ở trẻ em [46]. Tuy nhiên, nội soi phế quản là một xét nghiệm xâm lấn và các bệnh cần phải nội soi phế quản là tương đối hiếm, nên trước tiên cần thực hiện các xét nghiệm không xâm lấn đối với các bệnh thường gặp. Ở trẻ em bị ho mạn tính, các chỉ định nội soi phế quản là (1) nghi ngờ khối u hoặc bất thường cấu trúc trong đường thở trung tâm, (2) nghi ngờ dị vật do hít còn sót lại, (3) nghi ngờ lao phế quản, (4) các thay đổi khu trú trên X quang phổi, và (5) rửa phế quản phế nang để kiểm tra vi khuẩn.

Xét nghiệm đàm

Ở hầu hết trẻ em bị ho đờm mạn tính, rất khó lấy được đờm cần thiết để kiểm tra, nhưng nếu có thể, nên tiến hành nuôi cấy và PCR virus.

Test dị ứng

Test dị ứng thường không được khuyến khích trong việc đánh giá mọi trẻ bị ho mạn tính. Tuy nhiên, test lẩy da hoặc xét nghiệm IgE đặc hiệu trong huyết thanh có thể giúp chẩn đoán hen hoặc viêm mũi dị ứng ở trẻ em có gia đình hoặc tiền sử cá nhân bị dị ứng hoặc có bất kỳ triệu chứng hoặc dấu hiệu nào của các bệnh dị ứng đường hô hấp.

Theo dõi pH thực quản hoặc MIIM (Multichannel Intraluminal Impedance Monitoring)

Ở những trẻ được chọn có các triệu chứng GERD (ví dụ, trào ngược axit, ợ nóng) kèm theo ho mạn tính, có thể tiến hành theo dõi thực quản để xác định xem các đợt ho có liên quan đến các biến cố trào ngược hay không.

FeNO

Đo nồng độ nitric oxide trong khí thở ra (FeNO) là một phương pháp định lượng, không xâm lấn và đơn giản để đo tình trạng viêm đường thở, cung cấp một công cụ bổ sung để chẩn đoán và theo dõi bệnh hen. FeNO đã được chứng minh là phản ánh tốt mức độ viêm đường thở  tăng bạch cầu ái toan và dự đoán khả năng đáp ứng với corticosteroid ở những bệnh nhân có các triệu chứng về hô hấp [47, 48]. Do đó, FeNO có thể đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân nhỏ tuổi và người lớn, những người cảm thấy khó khăn khi thực hiện test thử thách phế quản [49].

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng một mình mức FeNO không trực tiếp chỉ ra chẩn đoán của một bệnh cụ thể. Nhiều yếu tố như chủng tộc, tuổi tác, chiều cao, chế độ ăn uống, tình trạng dị ứng và tiếp xúc với khói thuốc có thể ảnh hưởng đến mức FeNO [50, 51]. Mặc dù ATS khuyến nghị mức FeNO 35 ppb ở trẻ em ≤ 12 tuổi và> 50 ppb ở trẻ em trên 12 tuổi là ngưỡng để xác định sự hiện diện của viêm bạch cầu ái toan có ý nghĩa về mặt lâm sàng, nhưng vẫn có sự khác biệt đáng kể về giá trị ngưỡng tối ưu để xác định bất thường giữa các nghiên cứu [ 52].

Điều trị ho mạn tính ở trẻ em

Chẩn đoán chính xác và sau đó điều trị nguyên nhân là chìa khóa để điều trị ho mãn tính ở trẻ em. Có rất ít bằng chứng chứng minh lợi ích của các phương pháp điều trị mà không có chẩn đoán rõ ràng. Điều quan trọng nữa là đảm bảo rằng trẻ bị ho mãn tính không tiếp xúc với khói thuốc lá và các chất ô nhiễm khác.

Ho không đặc hiệu có thể được kiểm soát bằng cách trấn an, chờ đợi thận trọng và đánh giá lại. Nếu điều trị theo kinh nghiệm được thử nghiệm, nên đánh giá lại thường xuyên đáp ứng điều trị và chẩn đoán được khuyến cáo với một khung thời gian xác định trước. Các cuộc kiểm tra thêm với của bác sĩ chuyên khoa là cần thiết nếu ho không hết với các thử nghiệm điều trị hoặc các dấu hiệu ho đặc hiệu đã xuất hiện. Ho đặc hiệu nên được quản lý bằng điều trị dựa trên nguyên nhân ngoại trừ dùng kháng sinh theo kinh nghiệm trong trường hợp ho đàm mạn tính đơn độc dưới chẩn đoán tạm thời là PBB. Việc điều trị từng căn nguyên cụ thể nằm ngoài phạm vi của chương này và cần tuân theo các hướng dẫn cụ thể cho từng bệnh.

Tóm tắt

Ho mạn tính ở trẻ em thường được định nghĩa là ho kéo dài trên 4 tuần. Mặc dù các nguyên nhân phổ biến nhất của ho mạn tính ở trẻ em được báo cáo là thay đổi, nhưng hen, PBB, UACS và ho không đặc hiệu được đề xuất là những nguyên nhân phổ biến. Khi quản lý trẻ bị ho mạn tính, hầu hết các hướng dẫn đều khuyến cáo một cách tiếp cận có hệ thống tương tự, nó được chứng minh là cải thiện đáng kể kết cục lâm sàng. Về vấn đề này, ho mạn tính đã được phân loại thành ho đặc hiệu và không đặc hiệu. Để phân biệt hai loại ho này, điều quan trọng là phải tìm ra manh mối gợi ý các bệnh tiềm ẩn thông qua bệnh sử, khám lâm sàng có trọng điểm và các xét nghiệm có thể dễ dàng thực hiện ở bệnh nhi ngoại trú. Các cuộc kiểm tra bổ sung phụ thuộc vào chẩn đoán tạm thời sau khi đánh giá ban đầu và diễn biến lâm sàng của ho. Ho không đặc hiệu có thể được kiểm soát bằng cách trấn an, chờ đợi thận trọng và đánh giá lại, trong khi ho đặc hiệu nên được điều trị dựa trên nguyên nhân. Nếu các phương pháp điều trị theo kinh nghiệm được thử nghiệm do sự lo ngại của cha mẹ và / hoặc mục đích chẩn đoán theo chẩn đoán tạm thời là hen (ho khan đơn độc) hoặc PBB (ho đàm đơn độc), thì nên đánh giá lại trong khung thời gian xác định trước (ví dụ: 2-4 tuần) . Nếu tình trạng ho vẫn chưa được cải thiện đáng kể vào thời điểm này, cần xem xét các nguyên nhân khác.

Tài liệu tham khảo

Irwin RS. Introduction to the diagnosis and management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1 Suppl):25S–7S.

Chang AB. Cough: are children really different to adults? Cough. 2005;1:7.

Kantar A, Seminara M. Why chronic cough in children is different. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:51–5.

Chang AB, Oppenheimer JJ, Weinberger M, Weir K, Rubin BK, Irwin RS. Use of management pathways or algorithms in children with chronic cough: systematic reviews. Chest. 2016;149(1):106–19.

Hay AD, Wilson AD. The natural history of acute cough in children aged 0 to 4 years in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract. 2002;52(478):401–9.

Hay AD, Wilson A, Fahey T, Peters TJ. The duration of acute cough in pre-school children presenting to primary care: a prospective cohort study. Fam Pract. 2003;20(6):696–705.

Shields MD, Bush A, Everard ML, McKenzie S,Primhak R, British Thoracic Society Cough Guideline G. BTS guidelines: recommendations for the assessment and management of cough in children. Thorax. 2008;63 Suppl 3:iii1–iii15.

Chang AB, Robertson CF, Van Asperen PP, Glasgow NJ, Mellis CM, Masters IB, et al. A multicenter study on chronic cough in children: burden and etiologies based on a standardized management pathway. Chest. 2012;142(4):943–50.

Chang AB, Oppenheimer JJ, Irwin RS, Panel CEC. Managing chronic cough as a symptom in children and management algorithms: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2020;

Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, Birring SS, Dicpinigaitis P, Domingo Ribas C, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J. 2020;55(1)

Gibson PG, Chang AB, Glasgow NJ, Holmes PW, Katelaris P, Kemp AS, et al. CICADA: Cough in Children and Adults: Diagnosis and Assessment. Australian cough guidelines summary statement. Med J Aust. 2010;192(5):265–71.

Song DJ, Song WJ, Kwon JW, Kim GW, Kim MA, Kim MY, et al. KAAACI evidence-based clinical practice guidelines for chronic cough in adults and children in Korea. Allergy Asthma Immunol Res. 2018;10(6):591–613.

Asilsoy S, Bayram E, Agin H, Apa H, Can D, Gulle S, et al. Evaluation of chronic cough in children. Chest. 2008;134(6):1122–8.

Khoshoo V, Edell D, Mohnot S, Haydel R Jr, Saturno E, Kobernick A. Associated factors in children with chronic cough. Chest. 2009;136(3):811–5.

Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis. 1981;123(4 Pt 1):413–7.

O’Grady KF, Grimwood K, Torzillo PJ, Rablin S, Lovie-Toon Y, Kaus M, et al. Effectiveness of a chronic cough management algorithm at the transitional stage from acute to chronic cough in children: a multicenter, nested, single-blind, randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health. 2019;3(12):889–98.

Chang AB, Asher MI. A review of cough in children. J Asthma. 2001;38(4):299–309.

James DR, Lyttle MD. British guideline on the management of asthma: SIGN Clinical Guideline 141, 2014. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2016;101(6): 319–22.

Hannaway PJ, Hopper GD. Cough variant asthma in children. JAMA. 1982;247(2):206–8.

Marchant JM, Masters IB, Taylor SM, Cox NC, Seymour GJ, Chang AB. Evaluation and outcome of young children with chronic cough. Chest. 2006;129(5):1132–41.

Donnelly D, Critchlow A, Everard ML. Outcomes in children treated for persistent bacterial bronchitis. Thorax. 2007;62(1):80–4.

Chang AB, Bush A, Grimwood K. Bronchiectasis in children: diagnosis and treatment. Lancet. 2018;392(10150):866–79.

Verhagen LM, de Groot R. Recurrent, protracted and persistent lower respiratory tract infection: A neglected clinical entity. J Infect. 2015;71(Suppl 1):S106–11.

Das S, Sockrider M. Protracted bacterial bronchitis (PBB) in children. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):P11–P2.

Chang AB, Upham JW, Masters IB, Redding GR, Gibson PG, Marchant JM, et al. Protracted bacterial bronchitis: the last decade and the road ahead. Pediatr Pulmonol. 2016;51(3):225–42.

Marchant J, Masters IB, Champion A, Petsky H, Chang AB. Randomised controlled trial of amoxycillin clavulanate in children with chronic wet cough. Thorax. 2012;67(8):689–93.

Marchant JM, Petsky HL, Morris PS, Chang AB. Antibiotics for prolonged wet cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD004822.

Hallander HO, Gnarpe J, Gnarpe H, Olin P. Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae and persistent cough in children. Scand J Infect Dis. 1999;31(3):281–6.

Kamei RK. Chronic cough in children. Pediatr Clin North Am. 1991;38(3):593–605.

Wirsing von Konig CH, Rott H, Bogaerts H, Schmitt HJ. A serologic study of organisms possibly associated with pertussis-like coughing. Pediatr Infect Dis J. 1998;17(7):645–9.

Braman SS. Postinfectious cough: ACCP evidence- based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1 Suppl):138S–46S.

Atkinson SK, Sadofsky LR, Morice AH. How does rhinovirus cause the common cold cough? BMJ Open Respir Res. 2016;3(1):e000118.

Omar S, Clarke R, Abdullah H, Brady C, Corry J, Winter H, et al. Respiratory virus infection up- regulates TRPV1, TRPA1 and ASICS3 receptors on airway cells. PLoS One. 2017;12(2):e0171681.

Harnden A, Grant C, Harrison T, Perera R, Brueggemann AB, Mayon-White R, et al. Whooping cough in school age children with persistent cough: prospective cohort study in primary care. BMJ. 2006;333(7560):174–7.

Usta Guc B, Asilsoy S, Durmaz C. The assessment and management of chronic cough in children according to the British Thoracic Society guidelines: descriptive, prospective, clinical trial. Clin Respir J. 2014;8(3):330–7.

Kemp A. Does post-nasal drip cause cough in childhood? Paediatr Respir Rev. 2006;7(1):31–5.

O’Hara J, Jones NS. “Post-nasal drip syndrome”: most patients with purulent nasal secretions do not complain of chronic cough. Rhinology. 2006;44(4):270–3.

Borrelli O, Marabotto C, Mancini V, Aloi M, Macri F, Falconieri P, et al. Role of gastroesophageal reflux in children with unexplained chronic cough. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(3):287–92.

Blondeau K, Mertens V, Dupont L, Pauwels A, Farre R, Malfroot A, et al. The relationship between gastroesophageal reflux and cough in children with chronic unexplained cough using combined impedancepH- manometry recordings. Pediatr Pulmonol. 2011;46(3):286–94.

Ghezzi M, Guida E, Ullmann N, Sacco O, Mattioli G, Jasonni V, et al. Weakly acidic gastroesophageal refluxes are frequently triggers in young children with chronic cough. Pediatr Pulmonol. 2013;48(3):295–302.

Rosen R, Amirault J, Johnston N, Haver K, Khatwa U, Rubinstein E, et al. The utility of endoscopy and multichannel intraluminal impedance testing in children with cough and wheezing. Pediatr Pulmonol. 2014;49(11):1090–6.

Vertigan AE, Murad MH, Pringsheim T, Feinstein A, Chang AB, Newcombe PA, et al. Somatic cough syndrome (previously referred to as psychogenic cough) and tic cough (previously referred to as habit cough) in adults and children: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2015;148(1):24–31.

Haydour Q, Alahdab F, Farah M, Barrionuevo P, Vertigan AE, Newcombe PA, et al. Management and diagnosis of psychogenic cough, habit cough, and tic cough: a systematic review. Chest. 2014;146(2):355–72.

Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Predictive values of the character, timing, and complications of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med. 1996;156(9):997–1003.

Chang AB. Therapy for cough: where does it fall short? Expert Rev Respir Med. 2011;5(4):503–13.

Snijders D, Cattarozzi A, Panizzolo C, Zanardo V, Guariso G, Calabrese F, et al. Investigation of children with chronic nonspecific cough: any clinical benefit of bronchoscopy and bronchoalveolar lavage? Allergy Asthma Proc. 2007;28(4):462–7.

Song WJ, Kwon JW, Kim EJ, Lee SM, Kim SH,Lee SY, et al. Clinical application of exhaled nitric oxide measurements in a korean population. Allergy Asthma Immunol Res. 2015;7(1):3–13.

Lamon T, Didier A, Brouquieres D, Escamilla R, Dupuis M, Guibert N, et al. Exhaled nitric oxide in chronic cough: a good tool in a multi-step approach. Respir Med Res. 2019;76:4–9.

Song WJ, Kim HJ, Shim JS, Won HK, Kang SY, Sohn KH, et al. Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide measurement in predicting cough-variant asthma and eosinophilic bronchitis in adults with chronic cough: a systematic review and meta- analysis. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):701–9.

Buchvald F, Baraldi E, Carraro S, Gaston B, De Jongste J, Pijnenburg MW, et al. Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(6):1130–6.

Blake TL, Chang AB, Chatfield MD, Petsky HL, Rodwell LT, Brown MG, et al. Does ethnicity influence fractional exhaled nitric oxide in healthy individuals?: A systematic review. Chest. 2017;152(1):40–50.

Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602–15.